儿童肾移植后细小病毒B19感染的临床特点及诊治经验探讨

刘佳璐，翟亦晖，赵闻雨，张雷，朱有华，曾力，徐虹，沈茜（.国家儿童医学中心，复旦大学附属儿科医院肾脏科，上海 00；.海军军医大学第一附属医院器官移植科，上海 00433）

人细小病毒B19（parvovirus B19， PVB19）是一种直径25 nm、无包膜的单链线性DNA病毒，特异性的仅在骨髓的红系祖细胞中复制。非红系组织的症状系免疫复合物的形成所致。

PVB19感染的临床表现差异很大，主要取决于患者的免疫状况和年龄［1］。PVB19感染在人群中非常常见，随着年龄的增长，PVB19特异性IgG阳性率逐渐升高，5岁以下儿童为2%～20%，5～18岁的儿童为15%～40%［1］。免疫功能正常儿童临床可表现为传染性红斑，8～12 d可产生特异性免疫球蛋白IgM抗体而消除感染，抗体可持续3～6个月［2］。相比之下，免疫抑制的患者可能无法产生有效的免疫反应，感染常持续存在［3］。由于红细胞祖细胞遭到破坏，网织红细胞低下的纯红细胞再生障碍性贫血（pure red cell anemia， PRCA）最为常见［1，4］。

目前国内尚没有针对儿童肾移植术后PVB19感染的汇总分析，本文回顾本中心随访病例和既往文献报道［5-18］儿童肾移植后PVB19感染的特点及诊治经过，旨在提高对该病的认识，并指导临床诊治。本研究通过复旦大学附属儿科医院伦理委员会批准〔复儿伦审（2018）214号〕。

1 资料与方法

本研究纳入2004年1月— 2018年12月在复旦大学附属儿科医院进行规律肾移植后随访的131例患儿。肾移植术后聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）检测提示外周血中PVB19病毒载量大于104/ml诊断为PVB19感染［19-20］。本中心移植后如不明原因血红蛋白下降，常规半年内每个月，1～2年内每3个月，2年以上每年随访PVB19 DNA检测。

检索国内外文献整理儿童肾移植后PVB19感染病例。检索年份从建库至2020年12月，检索文献类型为期刊论文，语言为中文或英文，有较为详细的临床特点及诊治情况的描述。以主题词组合"parvovirus B19、Human"与"Kidney Transplantation"，年龄设置 Child： birth-18 years于PubMed检索，随后以“parvovirus B19”、“transplant”、“kidney or renal”自由词合并存在检索。以“细小病毒B19”或“微小病毒B19”和“肾移植”为检索词检索万方、中国知网、维普数据库和中国生物医学文献服务系统，分析小于18岁的肾移植儿童资料。使用标准病例报告表，整理相关患儿人口统计学特征、移植类型、免疫抑制方案、血清学发现、PCR和骨穿刺活检结果、临床表现、治疗和随访的资料。计量资料采用均数±标准差（±s）、中位数（四分位数）进行统计描述。计数指标采用各类的例数和百分比进行统计描述。随访数据以中位数 （四分位数） 方式表达。P＜0.05为有统计学意义。

2 结 果

本中心131例患儿中，5例患儿（表1、表2和表3中病例16、17、18、19、20）随访期间诊断肾移植后PVB19感染，发生率为3.8%。5例患儿均于肾移植术后出现贫血和网织红细胞计数降低，其中1例患儿（病例16）同时合并巨细胞病毒感染（临床表现和实验室检查详见表1和表2）。5例患儿均接受了静脉丙种球蛋白（intravenous， gammaglobulin，IVIG）输注（每个疗程为400 mg/（kg·d），连续5 d，分别予以5～9个疗程，疗程间隔为1个月）、免疫抑制剂撤减、输血等治疗后，贫血改善。除1例IgA肾病原发疾病复发（病例16）外，其余病例随访终点肾功能恢复至基线水平（治疗和转归详见表3）。

检索相关数据库，结合本文5例总计20例儿童肾移植后PVB19感染患儿进行分析，平均移植年龄为（11.6±4.0）岁；19例为男孩，仅有来自本中心1例女孩。肾移植术后PVB19感染多在移植后较早期发生，中位确诊时间为移植后50（19，75）d。贫血是儿童肾移植PVB19感染最常见的临床表现，发生率为90%（18/20），均合并网织红细胞下降、对促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）治疗无效的特点，至少60%为重度贫血，最低血红蛋白为（60±19）g/L，其中8例患儿行骨髓活检提示纯红细胞再生障碍性贫血。此外，分别有45%（9/20）、35%（7/20）、25%（5/20）和10%（2/20）患儿伴有低白细胞血症、发热、血小板降低和全血细胞减少、脑炎等，合并皮疹、关节痛、血栓性微血管病、肝脏受累较少见，发生率均为5%（1/20）。2例患儿同时合并巨细胞病毒感染，1例合并人疱疹病毒6型感染（临床表现和实验室检查详见表1和表2）。

表1 儿童肾移植后PVB19感染临床表现

表2 儿童肾移植后PVB19感染实验室检查结果

80%（16/20）患儿接受IVIG治疗，70%（14/20）患儿接受输血治疗，50%（10/20）患儿进行了免疫抑制剂撤减，另外3例患儿未予相应治疗。中位随访时间为6（3.5，12）个月，感染后贫血中位持续时间为1（0.9，4.8）个月，3例（15%）患儿在贫血缓解后2～3个月出现复发，再次治疗后症状好转。20例患儿中11例（55%）在PVB19感染过程中因合并其他感染、排斥反应、血栓、IVIG治疗、原发病复发等原因出现肾功能异常。随访终点患儿生存率100%，但2例患儿分别因血栓和原发病复发导致移植物失功（治疗和转归详见表3）。

表3 儿童肾移植后PVB19感染干预和转归

3 讨 论

本中心儿童肾移植术后规律随访患儿的PVB19感染发生率为3.8%，由于纳入研究的对象只包括规律随访的患儿，这可能会影响PVB19的感染率。以往有两个涉及儿童肾移植随访的研究报道各年龄总体PVB19感染率为1.8%［9］～2.97%［17］。实体器官移植随访患者中的确切发病率未知，在0%～58%［19］，肾移植患者中为2%～30%［21］。感染多在移植后早期发生，75%在移植后2个月内确诊，可能与供体来源或初期免疫抑制剂强度较大有关。当临床表现强烈提示PVB19感染时，骨髓检查可用于诊断PCR和IgM血清学检查均为阴性患者，这部分人群可能占确诊患者的4%～5%［19］。另外，急性感染数月后仍可检测到低水平病毒拷贝，可能代表残留的病毒DNA在降解中，也可能从组织被动释放至血液中，并不提示主动病毒复制和急性感染［19］。

既往不同年龄免疫抑制患者中PVB19感染的临床表现主要包括［19］：贫血（严重或持续性，网织红细胞下降，对EPO无效）、全血细胞减少症（贫血合并的白细胞减少症或血小板减少）、移植物失功，器官侵袭性疾病（例如心脏病、肝炎、肺炎、肾小球肾病、血管炎和神经系统疾病）以及皮疹和关节炎等。实体器官移植受者中贫血发生率为99%［22］，发热、关节痛和皮疹的发生率分别为25%、7%和6%不等［19］。

文献整理提示贫血是儿童肾移植PVB19感染最常见的临床表现，发生率为90%，伴有网织红细胞下降及对EPO治疗无效，结合实验室检查提示至少60%为重度贫血。诊断肾移植术后PVB19感染时，需常规除外肾移植后其他原因导致的贫血，包括出血、慢性失血、营养不良性贫血、EPO缺乏及其他骨髓造血障碍等［23］。PVB19感染致贫血的机制目前认为其诱导红系祖细胞裂解并下调EPO受体的表达［24］，体外实验提示PVB19基因组仅在存在EPO的情况下才可复制，且呈剂量依赖性［25］。PVB19对EPO信号进行了调整，以利于有效的病毒复制。此外，缺氧可增加PVB19复制，并涉及STAT5信号的激活［26］。

此外，约45%患者存在低白细胞血症，35%患者存在发热，提示这两种临床表现也较为常见。中性粒细胞减少症可能是由免疫介导的粒细胞在外周破坏或骨髓非特性细胞毒性破坏所引起［19］。血小板减少症可能是由免疫介导的特发性血小板减少性紫癜所致，少数也诊断为巨核细胞性血小板减少性紫癜（巨核细胞非结构蛋白表达受限而非病毒复制）［27］。既往报道PVB19感染可以引起的神经系统表现包括脑炎、脑病、脑膜炎、小脑共济失调、横贯性脊髓炎、脑卒中和周围神经病等，其中脑炎和脑病是最常见的表现［11-12，28-29］。本文文献复习提示儿童肾移植PVB19感染者脑炎的发生率为10%，1例12岁男孩反复发作脑病伴局灶性神经功能缺损，多次复查磁共振提示不同的局灶性改变，磁共振血管造影提示脑动脉狭窄［11］，另1例9岁男孩肾移植后5 d出现癫痫发作，磁共振提示脑炎［12］，其他实体器官移植后癫痫的病因如其他感染、高血压、脑出血、电解质紊乱、原发病和免疫抑制药物神经毒性等均没有明确诊断依据。

肾移植受者可通过移植肾、输血、呼吸道或由于潜在或持续性病毒感染的重新激活而感染［30-31］。既往研究提示供体肾脏中已经存在的最常见的病毒是PVB19［30］。由于血清阳性率较低，儿童患原发性PVB19感染的风险较高［32-33］。PVB19感染潜伏期为4～14 d，在皮疹发生前具有传染性，但在此之后很少有传染性，而PRCA发作前或症状出现一周内有传染性［19］。有项关于75例小儿肾移植的研究发现，约30%的移植肾的肾活检标本、保存溶液和清洗溶液中检测到PVB19 DNA，阳性移植肾移植至血清阴性小儿受者在移植后1个月内出现感染，明显高于病毒阴性移植物受者［32］。

值得注意的是，本文中55%的儿童患者因合并其他感染、排斥反应、血栓形成、IVIG治疗、原发病复发等原因出现肾功能异常。既往关于肾移植后PVB19感染患者的肾功能异常主要原因包括暂时性肾功能障碍、急性排斥反应、塌陷性肾小球病、局灶肾小球硬化、血栓性微血管病等［4］。既往研究提示供体肾脏中已经存在的最常见的病毒是PVB19［34］。2009年有学者对69例儿童和青少年肾移植受者探索全身和肾内各种病毒感染与急性排斥反应和慢性同种异体移植物功能受损的风险关系［32］，结果提示61%（35/57）的移植前的供肾和71%（32/45）移植后2年肾活检标本中检测到PVB19，系最常检测到的病毒，且所有病毒中仅PVB19血症和移植肾中的持续存在与慢性同种异体移植物功能受损的发展相关。

控制PVB19感染的主要挑战为平衡撤减免疫抑制剂和排斥发生风险的增加。尽管尚不清楚最佳剂量和持续时间，IVIG常用于治疗有症状的PVB19感染。大多数患者在2～5 d内使用2 g/kg总剂量，而IVIG每日1 g/kg或更高剂量可能与肾毒性和其他不良反应的发生率增加有关［19，35］。本中心5例患者通过撤减免疫抑制剂和IVIG输注，PVB19感染均得到有效控制，最长感染持续9个月，感染控制后随访12个月感染无反复。

IVIG治疗后相关急性肾损伤主要为渗透性损伤，主要取决于输注速率（每日1 g/kg）以及IVIG制剂中使用的稳定剂有一定相关性［35-36］。文献复习中有2例（2/20）患儿在IVIG治疗后出现不需要透析支持的急性肾损伤，肾活检提示渗透性肾小管损伤。本中心病例1例提示渗透性损伤，当在IVIG输注前30 min用甲基泼尼松龙的预给药方式缓慢静脉内给予IVIG时，未观察到不良反应并且贫血得以改善。此外，虽然停止输注丙种球蛋白等治疗后感染易复发，但美国移植学会传染病学会的指南认为感染后持续的低水平DNA血症不需要干预［19］。当然，需要更多的研究来评估当前IVIG治疗的疗效、所需疗程等，并开发安全有效的疫苗进行有效预防。

总之，本文通过检索从建库至2020年12月中英文文献整理所有儿童肾移植后PVB19感染病例提示PVB19感染在儿童肾移植中并不罕见，多在儿童肾移植后较早期发生，男孩多见，贫血为主要临床表现，低白细胞血症和发热也较为常见，另外还可合并血小板降低和全血细胞减少、脑炎等。需关注感染患者合并肾功能异常。IVIG输注和免疫抑制撤减可有效控制儿童肾移植术后PVB19感染，总体预后良好。