富马酸丙酚替诺福韦片一种治疗慢性乙肝新药

高彩杰，刘建芬，郭慧娟，张向彬，张丽霞，米文强

052260 石家庄市，华北制药集团新药研究开发有限责任公司(张丽霞、米文强)

乙型病毒性肝炎(乙肝)是一种全身性感染疾病，主要表现为肝脏炎性反应和坏死病变，发病原因为乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染[1]。乙型肝炎是一种发病率高、感染力强、严重危害人类健康的世界性流行性传染病。目前，全球约有20亿人感染过乙肝病毒，中国约有9 000万人感染乙肝病毒，显然中国已成为乙肝大国[2]。

1 治疗乙肝的一线常用药物

国内目前常用的治疗乙肝药物有：替诺福韦二吡呋酯(TDF)、恩替卡韦、拉米夫定、阿德福韦酯等。替诺福韦二吡呋酯为治疗慢性乙肝的首选药物之一[3]，最常见的不良反应有：恶心、呕吐、腹泻和腹胀、慢性肾小管损伤、肾功能异常和骨密度下降[4]，还可能引起乳酸中毒及与脂肪变性相关的肝肿大等，且有引起Fanconi综合征而改为恩替卡韦(ETV)治疗的病例报告[5-11]。

2 富马酸丙酚替诺福韦片简介

富马酸丙酚替诺福韦片(别名：磷丙替诺福韦片)英文名tenofovir alafenamide tablets(TAF)，化学名：N-[(S)-[(1R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]苯氧基氧膦基]-1-甲基乙基酯-(2E)-2-丁烯二酸酯(2∶1)。

富马酸丙酚替诺福韦片是近10年来全球批准的唯一一个治疗乙肝新药[12]。TAF是TDF的升级版，TAF克服了部分TDF的缺点，其安全性和有效性均高于TDF。与TDF相比，本品具有更强的抗病毒活性，所需剂量很小(25 mg)，约为TDF(300 mg)用量的1/10，而细胞内浓度高4倍，血浆内浓度低90%。血浆内浓度低，意味着不良反应小。临床试验也证实了疗效不低于TDF，而对肾脏和骨的毒性却更小，能更有效进入淋巴组织。该药已经获批可与其他药物联合用于艾滋病治疗。

3 富马酸丙酚替诺福韦片药代动力学研究[13]

药物治疗组：全身用抗病毒药物，核苷和核苷酸逆转录酶抑制剂。

吸收：向空腹状态下的慢性乙型肝炎成年患者经口给予富马酸丙酚替诺福韦片后，约在给药后0.48 h观察到丙酚替诺福韦血浆浓度峰值。基于3期海外CHB受试者群体药代动力学分析，丙酚替诺福韦(n=698)和替诺福韦(n=856)的平均稳态AUC0-24分别为0.22 μg·h-1·ml-1和0.32 μg·h-1·ml-1。丙酚替诺福韦和替诺福韦的稳态Cmax分别为0.18 μg/ml和0.02 μg/ml。相对于空腹条件，随高脂肪餐给予单剂量富马酸丙酚替诺福韦片使丙酚替诺福韦暴露量增加65%。

基于3期中国大陆CHB受试者群体药代动力学分析，丙酚替诺福韦(n=180)和替诺福韦(n=225)的平均稳态AUC0-24分别为0.17 μg·h-1·ml-1和0.26 μg·h-1·ml-1。丙酚替诺福韦和替诺福韦的稳态Cmax分别为0.18 μg/ml和0.02 μg/ml。

分布：临床试验期间采集的样品中，丙酚替诺福韦与人血浆蛋白的结合率约为80%。替诺福韦与人血浆蛋白的结合率<0.7%，且在0.01～25 μg/ml范围内与浓度无关。

4 富马酸丙酚替诺福韦片临床研究[13]

富马酸丙酚替诺福韦片在慢性乙型肝炎患者中的疗效和安全性基于在海外和中国大陆进行的两项随机、双盲、活性对照研究GS-US-320-0108(“研究108”)和GS-US-320-0110(“研究110”)中的48周和96周数据而定。富马酸丙酚替诺福韦片安全性还得到来自研究108和110中从第96～120周继续接受盲态治疗的海外患者以及从第96～120周参与研究108和110开放标签期的海外患者的汇总数据支持(n=361名继续接受富马酸丙酚替诺福韦片；n=180名在第96周从富马酸替诺福韦酯转换至富马酸丙酚替诺福韦片)。

两项试验中的主要疗效终点均为第48周血浆HBV-DNA水平低于29 IU/ml的患者比例。与海外研究中的富马酸替诺福韦酯相比，富马酸丙酚替诺福韦片在实现HBV-DNA低于29 IU/ml方面符合非劣效性标准。

4.1 海外患者的临床数据 骨矿物质密度测量指标变化：在两项研究中，96周治疗后，与富马酸替诺福韦酯相比，丙酚替诺福韦所致骨矿物质密度(BMD；根据髋部和腰椎双能X光吸收测量法[DXA]分析测定)百分比降幅平均值更小。

在第96周后继续接受盲态治疗的海外患者中，第120周时各组中的BMD平均百分比变化与第96周时相似。在这两项研究的开放标签期内，在继续接受富马酸丙酚替诺福韦片治疗的海外患者中从第96～120周的腰椎和全髋关节BMD平均百分比变化分别为+0.6%和0%，相比之下，在第96周时从富马酸替诺福韦酯转换至富马酸丙酚替诺福韦片的患者中，腰椎和全髋关节相应值分别为+1.7%和+0.6%。

肾功能测量指标变化：在两项研究中，96周治疗后，与富马酸替诺福韦酯相比，丙酚替诺福韦所致肾安全性参数变化更小(通过使用Cockcroft-Gault法得出的CrCl估计值降幅中位值更小，尿视黄醇结合蛋白与肌酐之比和尿β2微球蛋白与肌酐之比百分比增幅中位值更小)。

在研究108和110中第96周后继续接受盲态治疗的海外患者中，第120周时各组中的肾实验室检测参数相对于基线的变化与第96周时相似。在研究108和110的开放标签期内，在继续接受富马酸丙酚替诺福韦片治疗的患者中从第96～120周的血清肌酐变化平均值(±SD)为-0.002(±0.10)mg/dl，相比之下，在第96周时从富马酸替诺福韦酯转换至富马酸丙酚替诺福韦片的患者中，相应值为0.008(±0.09) mg/dl。在开放标签期内，在继续接受富马酸丙酚替诺福韦片治疗的海外患者中从第96周至第120周的eGFR中位变化为-0.6 ml/min，相比之下，在第96周时从富马酸替诺福韦酯转换至富马酸丙酚替诺福韦片的患者中，相应值为+1.8 ml/min。

4.2 中国大陆患者的临床数据 在研究108的中国大陆队列中，按2∶1比例对初治和经治且存在肝功能代偿的HBeAg阴性中国大陆患者进行随机分组，使其接受富马酸丙酚替诺福韦片(25 mg)每天1次或富马酸替诺福韦酯(300 mg)每天1次给药。104名受试者接受富马酸丙酚替诺福韦片给药，50名受试者接受富马酸替诺福韦酯给药。平均年龄为43岁，73%为男性；45%、1%、51%和1%的患者分别为HBV基因型B、B/C、C和D。

在研究110的中国大陆队列中，按2∶1比例对初治和经治且存在肝功能代偿的HBeAg阳性中国大陆患者进行随机分组，使其接受富马酸丙酚替诺福韦片(25 mg)每天1次或富马酸替诺福韦酯(300 mg)每天1次给药。123名受试者接受富马酸丙酚替诺福韦片给药，57名受试者接受富马酸替诺福韦酯给药。平均年龄为34岁，73%为男性；29%和70%的患者分别为HBV基因型B和C。

中国大陆患者的骨矿物质密度测定指标变化：根据这两项研究的汇总数据，经过96周治疗后，丙酚替诺福韦与中国大陆患者脊柱BMD相对于基线的小幅平均百分比增加及髋部BMD相对于基线的小幅平均百分比降低有关，相比之下，富马酸替诺福韦酯组中脊柱BMD与基线相比平均百分比降低且髋部BMD的平均百分比降幅更大。

中国大陆患者的肾功能测定指标变化：基于两项研究中的汇总数据，96周治疗后，与富马酸替诺福韦酯相比，丙酚替诺福韦所致中国大陆患者肾安全性参数变化较小(丙酚替诺福韦组与富马酸替诺福韦组相比，血清肌酐的平均增加较小，丙酚替诺福韦组的eGFR中位值降低较富马酸替诺福韦组小，与富马酸替诺福韦酯组相比尿视黄醇结合蛋白与肌酐之比的百分比增幅中位值较小；丙酚替诺福韦组尿β2微球蛋白与肌酐之比的百分比中位值有所降低，与之相比，富马酸替诺福韦酯组的百分比中位值有所升高)。

5 毒性及不良反应[13]

由于丙酚替诺福韦能够迅速地转化为替诺福韦，且在大鼠和小鼠实验中，同时给予TAF和TDF后，TAF组被观察到存在较低的替诺福韦暴露量，因此仅用TDF进行致癌性研究。在小鼠和大鼠进行TDF长期口服致癌性研究表明，与给予慢性乙型肝炎TDF 300 mg治疗剂量的人体相比，最高暴露量约10倍(小鼠)和4倍(大鼠)。在这些研究中，替诺福韦暴露量约为Vemlidy在人体中的暴露量的151倍(小鼠)和50倍(大鼠)。在大鼠中，该研究对致癌显示为阴性。

在逆向突变细菌实验中(Ames实验)，小鼠淋巴瘤或大鼠微核实验中，丙酚替诺福韦未显示遗传毒性。

按照体表面积比值计算丙酚替诺福韦的给药量约相当于人用剂量的155倍，分别在交配前给予雄性大鼠，在交配前14 d至妊娠后7 d给予雌性大鼠显示对生殖能力，交配能力或早期胚胎发育无影响。

在无明显损害水平的眼毒性试验中，犬全身暴露量约为人类在Vemlidy每天推荐剂量观察到的暴露量的5倍(丙酚替诺福韦)和14倍(替诺福韦)。

海外患者的安全性特征总结：不良反应评估基于海外2项对照3期研究中的汇总安全性数据，研究中866名HBV感染患者以双盲方式接受丙酚替诺福韦25 mg每天1次治疗至第96周(盲态研究药物暴露的中位持续时间为104周)。第96周后，患者继续接受其原始盲态治疗或接受开放标签富马酸丙酚替诺福韦片治疗。在双盲期第96～120周，在接受开放标签富马酸丙酚替诺福韦片治疗的受试者亚组中未发现富马酸丙酚替诺福韦片的其他不良反应。

基于海外研究第96周分析按身体系统器官分类及发生频率列出了不良反应。频率界定如下：非常常见(≥1/10)、常见(≥1/100至<1/10)、少见(≥1/1 000至<1/100)、罕见(≥1/10 000至<1/1 000)或极罕见(<1/10 000)。

海外受试者使用丙酚替诺福韦时发现的不良反应：胃肠道疾病：常见腹泻、呕吐、恶心、腹痛、腹胀、肠胃胀气；全身性疾病与用药部位状况：常见疲劳；神经系统疾病：非常常见头痛，常见头晕；皮肤及皮下组织疾病：常见皮疹、瘙痒症；肝胆疾病：常见丙氨酸氨基转移酮增加；肌肉骨骼和结缔组织疾病：常见关节痛。

中国大陆患者的安全性特征总结:中国大陆患者的不良反应评估基于2项3期研究(研究中227名中国大陆HBV感染患者接受了25 mg每天1次丙酚替诺福韦治疗)中至第96周分析的安全性数据。中国大陆HBV感染患者接受丙酚替诺福韦的安全性特征与在海外2项3期研究中观察到的安全性特征基本一致。

6 国内外研发情况

富马酸丙酚替诺福韦片(商品名：Vemlidy®)由GILEAD公司研究开发并于2016年11月由FDA批准上市销售。在2016年12月获得PMDA批准上市，在2017年1月获得EMA批准上市。该品种目前在国内未有地产化的参比制剂上市。2019年5月GILEAD公司在国内完成进口注册申请，目前为原研公司国内销售。国内目前已有多家公司对富马酸丙酚替诺福韦片进行了研究开发，其中已获得注册受理号的厂家有：华北制药华坤河北生物技术有限公司、正大天晴药业集团股份有限公司、江西青峰药业有限公司等多家公司。

综上所述，TAF在慢性乙型肝炎病毒感染患者中具有较好的降低血清HBV-DNA水平、抑制HBV复制、改善肝功能作用，与TDF相比，具有用量低、疗效好、不良反应少等特点。因而可有效提升患者的治疗效果，延缓病情进展，延长存活时间[14]。对于年龄>60岁，骨病及肾功能异常患者，富马酸丙酚替诺福韦片被推荐为治疗慢性乙型肝炎的首选药物。