平阳霉素联合超化碘油混悬液经动脉介入栓塞治疗肝血管瘤患者中远期疗效研究*

唐文涛，黄 会，蔡婵娟

肝血管瘤(hepatic hemangioma，HH)为最常见的肝脏良性肿瘤，发病率为0.7%～7.0%，好发于女性，在瘤体较小、临床症状较轻时可不治疗[1]。当瘤体直径≥4 cm或邻近肝包膜，压迫周围器官，可引起一系列的临床症状。此时，则需要及时的治疗[2]。既往常采取外科手术治疗较大的肝血管瘤，但存在创伤大和容易出现并发症等缺点。随着介入技术的飞速发展，经动脉介入栓塞治疗肝血管瘤被广泛应用[3]。平阳霉素-超化碘油混悬液(pingyangmycin-lipiodol suspension, PLS)和博来霉素-超化碘油混悬液均为临床常用的栓塞剂，而平阳霉素与博来霉素的药理作用机制相似，均为抗肿瘤抗生素，可抑制和破坏血管内皮细胞。然而，博来霉素为13种组分的复合物，以A2为主要组分，大量应用时可导致肺纤维化，临床使用需控制其剂量[4]。平阳霉素为我国学者自主研发的抗肿瘤药物，为单一的A5组分制品，是一种温和的血管硬化剂，其肺毒性相对较低[5]。本研究采用经动脉栓塞治疗肝血管瘤患者，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2012年2月～2016年12月天门市第一人民医院收治的肝血管瘤患者56例，男性25例，女性31例；年龄23～62(39.2±8.9)岁。诊断符合《肝血管瘤诊断和治疗多学科专家共识》[6]标准。血管瘤位于肝左叶18例，肝右叶29例，双叶9例；瘤体直径为4～15(9.3±1.9)cm，无介入治疗禁忌证。排除标准：①合并精神系统疾病；②伴有造血系统疾病；③合并其他肝脏实质性疾病。将患者分成两组，两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经我院医学伦理委员会审批，患者及其家属签署知情同意书。

1.2 治疗方法 在观察组，采取PLS动脉介入栓塞治疗，采用Seldinger技术，将5F肝动脉导管经右侧股动脉插入，行腹腔干和肠系膜上动脉造影，明确肝血管瘤的数目、体积、位置、供血状况等。超选择动脉插管至供血支，将平阳霉素(哈尔滨莱博通药业有限公司，批准文号：H23021807)8 mg加入超液态化碘油(法国Laboratorie Guerbet公司，批准文号：H20050307)8 ml充分混合，在透视下缓慢注入。当存在数支供血动脉时，则分别超选择插管行PLS栓塞治疗，至瘤体充分填满为止。术后，常规应用护肝治疗，必要时应用抗生素；在对照组，采取博来霉素-超化碘油混悬液动脉介入栓塞治疗，取博来霉素(日本化药株式会社，批准文号：H20090885)15 mg加入超液态化碘油15 ml充分混合，经动脉插管注入等操作同上述观察组。

1.3 疗效判断 经CT检查判断疗效[7]，瘤体缩小≥50%为显效，瘤体缩小但缩小体积<50%为有效，瘤体无变化或进一步增大为无效，总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

2 结果

2.1 典型病例治疗情况 见图1、图2。

图1 肝血管瘤患者接受DSA下治疗 A：治疗前，DSA造影显示肝血管瘤；B：栓塞后，DSA造影显示供血动脉被完全栓塞

图2 肝血管瘤患者接受DSA下检查和治疗 A：治疗前，DSA显示肝血管瘤形态；B：栓塞后，DSA显示肝血管瘤明显缩小，未见肝动脉-门静脉漏

2.2 两组临床疗效比较 在治疗后6个月，观察组总有效率显著高于对照组(P<0.05，表1)；对疗效不满意者，行2次介入栓塞治疗，治疗方法同初次治疗。在初次治疗后36个月，两组临床疗效比较，差异无统计学意义(P>0.05，表1)。

表1 两组治疗后临床疗效(%)比较

2.3 两组并发症发生率比较 介入后发生的并发症经对症处理后均在2～7 d好转或消失，两组并发症发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05，表2)。

表2 两组并发症发生率[n(%)]比较

2.4 两组治疗后瘤体变化情况比较 在治疗后6个月、12个月和24个月后，观察组瘤体直径均显著小于对照组(P<0.05，表3)。

表3 两组治疗后瘤体直径变化比较

3 讨论

治疗肝血管瘤的方法主要有手术切除、介入栓塞和射频消融等，其中手术切除是治疗肝血管瘤最有效的方法，可100%切除瘤体，避免瘤体增大等不良后果。然而，手术存在创伤较大、并发症较多等缺点，部分患者不能耐受[8]。射频消融作为一种微创疗法，虽然具有创伤小、恢复快等优点，但难以保证血管瘤组织全部坏死，疗效不稳定，且肿瘤邻近肝门或大血管为治疗禁忌，故射频消融并非肝血管瘤的常规治疗疗法[9]。介入栓塞则可兼顾微创和疗效，通过选择性插管，将栓塞剂填充至靶部位血窦腔，阻断血管瘤的供血动脉，使血栓形成、机化、纤维化，达到瘤体缩小的目的[10]。平阳霉素为我国学者研发的博来霉素类抗肿瘤抗生素，具有破坏血管内皮细胞的作用，可促进瘤体内炎症反应加剧、微血栓形成，加速组织纤维化，发挥祛血管功效[11]。超化碘油的流动性较高，可流向异常扩张的血窦，且受肝血管瘤内血窦流速缓慢的影响，超化碘油可在血窦内填充、沉积[12]。两者混合制成的PLE则能在肝血管瘤内选择性沉积并长时间滞留，使平阳霉素缓慢释放，发挥祛血管作用，达到闭塞肝血管瘤的效果[13]。

另外，博来霉素在国内外应用广泛，博来霉素-超化碘油也能作为介入栓塞剂应用于肝血管瘤的治疗，但其肺毒性也使其应用受限[14]。博来霉素累计使用剂量超过160 mg时，可诱发肺纤维化[15]。本研究严格控制每次介入栓塞治疗的博来霉素使用剂量≤15 mg，随访36个月期间未发现肺纤维化，说明本研究应用博来霉素剂量合适，未出现肺毒性反应。虽然平阳霉素与博来霉素药理作用相似，但两者主要成分有所不同。本研究就两种栓塞剂的影响效果进行分析，发现治疗后早期6个月观察组总有效率高于对照组，即PLE栓塞效果优于博来霉素-超化碘油。考虑该结果一方面与平阳霉素单一A5组分能发挥更快、更强的祛血管作用有关[16]；另一方面与受博来霉素肺毒性的影响，使用剂量受限，未能应用足够的药物，导致疗效发挥较慢、较弱[17]。但相关报道较少，造成该疗效差异的原因还需后续研究的深入探析。不仅如此，观察组治疗6个月、12个月、24个月后瘤体最大径缩小与对照组相同，两组在治疗后36个月时的临床疗效相近，提示两种栓塞剂中远期栓塞效果相当、疗效显著。超化碘油具有导向性，与平阳霉素或博来霉素混合，可使药物浓聚、持续释放，长期、逐步破坏肝血管瘤内血窦内皮细胞，形成血栓并机化，促进血管瘤纤维样结构形成，使瘤体皱缩而闭塞[18]。另有研究指出，肝血管瘤作为血管畸形疾病，血流缓慢，瘤体较大，栓塞剂注入后主要沉积于瘤体周围，碘油难以进入、沉积于瘤体中心，导致瘤灶大小对临床疗效较大，瘤灶较大者疗效较差[19]。对此，其他学者提出[20]，超选择插管能抵达靶血管深部而更有效栓塞，瘤体较大者行分次栓塞治疗也能避免栓塞不全等后果。本研究也经超选择插管，并对部分栓塞效果差者进行二次栓塞，可能是两组中远期疗效均较好的原因。

另据文献报道[21]，栓塞可引起病灶坏死吸收热和疼痛，消化道反应也是博来霉素类抗肿瘤抗生素常见的不良反应。本研究中，两组介入后均出现数例恶心呕吐、腹痛、发热表现，但经对症处理后均在2～7 d好转或消失，提示博来霉素-超化碘油和PLE介入栓塞治疗肝血管瘤引起的并发症，经积极治疗均可减轻、好转，安全性良好。另外，胆总管以上胆管血供均来自肝动脉，其分支在胆管周围可形成以胆管为轴心的周围血管丛，再伴行门静脉或直入肝窦，故肝动脉栓塞时可误伤胆道血管，引起胆管坏死。外国学者还指出，富血供型肝血管瘤周围供血动脉多，超化碘油可使大部分栓塞剂进入瘤体，但乏血供型肝血管瘤无显著增粗的血管，及时行超选择插管，也可能出现部分栓塞剂进入周围血管，引起肝、胆损伤。PLE的抗肿瘤及祛血管作用更强，对周围正常组织产生更强的刺激作用,也可能较博来霉素-超化碘油引起更严重的肝胆损伤。本研究表明，博来霉素-超化碘油与PLE介入栓塞治疗肝血管瘤未引起肝胆损伤，未造成严重后果，具有一定的安全性。因此，肝血管瘤患者介入栓塞术中不论使用何种栓塞剂，都应尽可能避免栓塞剂进入周围组织血管，术后则应注意监测肝胆损伤情况，及时予以干预措施，以保护患者相关脏器的功能。