中医药治疗阿尔茨海默病的用药组方规律文献研究

袁敏皎，袁 捷，韩祖成

(1.陕西中医药大学，陕西 咸阳 712000；2.陕西省中医医院，陕西 西安 710000)

阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)即老年性痴呆，是中枢神经系统退行性病变，主要表现为认知功能下降、日常生活能力减弱、记忆力减退，并且随着病情的加重，甚则出现精神行为症状[1]。据国际阿尔茨海默病协会报道，目前全球约有4 600万AD患者，预计到2050年将升至1.32亿人。我国AD患病率占所有痴呆类型的62%，现有AD患者600～800万人，预计到2050年将超过1 460万，给社会、家庭带来沉重的经济负担[2]。针对AD现代医学仍然没有明确的治疗方法，临床治疗AD的药物主要包括胆碱酯酶抑制剂、N-甲基-D-天冬氨酸(NDMA)受体拮抗剂、改善脑代谢/循环药物及神经保护剂等，但上述药物多存在疗效不确切、毒副作用大、口服吸收差等缺点[3]。目前研究发现，中医药治疗AD可显著改善患者的认知功能和日常生活能力，显示出明显优势[4]。本文主要对近30年来中医药治疗AD的有效方剂进行整理，运用中医传承辅助平台对这些方剂用药规律进行挖掘，为临床治疗AD提供用药参考。

1 资料与方法

1.1文献检索 计算机检索中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据知识服务平台(WF)、维普期刊服务平台(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)建库至2020年2月收录的文献，采用高级检索，以“阿尔茨海默病”“老年性痴呆”“阿尔兹海默症”作为主题词，并含“汤”“中医”“中医药”进行检索。

1.2纳入标准 ①文献中有明确诊断为AD的诊断依据；②中医药治疗AD的临床观察、专家经验、个案报道的用方，且疗效确切；③必须是内服方剂；④处方有完整的药物和剂量。

1.3排除标准 ①重复发表的文献；②处方药物不全的文献；③综述、动物实验类的文献；④用药规律研究、研究进展类的文献；⑤外治法的方剂；⑥相同处方的文献只选取1篇。

1.4数据规范与录入 将筛选出的225首处方分别录入 “中医传承辅助平台系统”以建立中医药治疗AD 的数据库，由2人负责，一人录入一人审核，确保数据准确。根据2015版《中国药典》对所录入的中药名称进行规范。如夜交藤规范为首乌藤、丹皮规范为牡丹皮、山萸肉规范为山茱萸、菖蒲规范为石菖蒲、仙灵脾规范为淫羊藿、生地规范为生地黄、麦门冬规范为麦冬、桂圆肉规范为龙眼肉等。但炮制后功效不同的中药，仍需保留炮制方式的命名，如生白术和炒白术、何首乌和制何首乌、生地黄和熟地黄、生甘草和炙甘草等。其他炮制方法未标明的中药如牡蛎、白芍、麦芽、山楂等均按生药名处理[5]。

1.5数据分析 通过“中医传承辅助平台(中国中医科学院中药研究所)”的“统计报表”和“数据分析”两大模块，运用描述性统计、关联规则算法、复杂系统熵聚类[6]等方法对数据进行挖掘。

2 结 果

2.1用药频次分析 225首处方共包含180味中药，用药频次≥30次的中药有28味(见表1)，频次最高的前10位中药是石菖蒲、远志、川芎、熟地黄、丹参、黄芪、当归、茯苓、益智仁、枸杞子(见图1)，其中石菖蒲使用频次最高，达158次。

图1 225首治疗阿尔茨海默病的处方中药物使用频次最高的10味中药

表1 225首治疗阿尔茨海默病的处方中药物频次≥30次的药物

2.2四气五味、归经统计 225首处方药物四气以温性(1 375次)为主，其次是平性(571次)、寒性(488次)药物；药味以甘味(1 335次)、辛味(1 121次)、苦味(1 070次)药物出现频次较高，见表2。药物归经以肝经(1 352次)、心经(1 131次)、肾经(1 018次)为主，其次是脾经(971次)。见表3及图2。

图2 225首治疗阿尔茨海默病的处方中药物归经统计图

表2 225首治疗阿尔茨海默病的处方中药物四气五味分布情况

表3 225首治疗阿尔茨海默病的处方中药物归经分布情况

2.3组方规律分析 将支持度设置为45，共得到药物组合28组，涉及12味中药，其中2味药组合23组，3味药组合5组。频次最高的前5位药物组合是远志-石菖蒲，川芎-石菖蒲，熟地黄-石菖蒲，丹参-石菖蒲，川芎-远志，见表4。将置信度设置为0.85，得到7组关联规则，主要关联药物为石菖蒲、郁金、丹参、远志、熟地黄、川芎、枸杞子、山茱萸，其中置信度最高的是郁金→石菖蒲，见表5。核心药物网络图呈现12味药物组合的关系，主要集中在石菖蒲、远志、川芎、熟地黄、丹参、黄芪、当归、益智仁、枸杞子、茯苓、山茱萸、郁金之间，见图3。

图3 225首治疗阿尔茨海默病的处方中常用药物用药模式网络图

表4 225首治疗阿尔茨海默病的处方中常用药物用药模式

表5 225首治疗阿尔茨海默病的处方中组方规则

2.4新方分析 基于改进互信息法的药物间关联度进行分析，将相关度设置为5，惩罚度设置为2，聚类分析得到处方中两两药物之间的关联度，关联系数>0.02的药对，见表6。以改进互信息法的药物间关联度分析结果为基础，采用复杂系统熵聚类分析法[7]，得到10组3～4味药的核心药物组合，见表7。进一步通过无监督熵层次聚类，得到5首新处方，见表8。核心药物组合网络图和新处方的网络图见图4。

图4 治疗阿尔茨海默病新方网络图

表6 225首治疗阿尔茨海默病的处方中药物间关联度情况

表7 治疗阿尔茨海默病新方聚类的核心药物组合

表8 治疗阿尔茨海默病新方组合

3 讨 论

AD归属于中医“呆病”“善忘”“健忘”等范畴[8]。古人对痴呆也有相关记载，如《灵枢·天年》云：“六十岁，心气始衰，苦忧悲，血气懒惰，故好卧......八十岁，肺气衰，魄离，故言善误”。《本草备要》曾言:“人之记性，皆在脑中。小儿善忘,脑未满也;老人健忘者,脑渐空也”[9]。故认为年老体衰，髓海失充，脑失所养会导致痴呆。《石室秘录》中记载“痰气最盛，呆气最深”。《伤寒论》中记载“其人喜忘者，必有蓄血……若气机紊乱、气血相失……喜忘，发为痴呆”[10]。故认为痰浊瘀血上蒙清窍而引发痴呆。因此后世医家多认为，老年性痴呆的病理基础是年老体衰、肾虚髓亏，精亏为之本，痰瘀内生阻滞脑络为发病的主要环节，五脏失调、神机失职是发病的重要病机[11]。治疗上，应补虚泻实，以滋补肝肾为主，辅以开窍化痰、活血化瘀、安神益智。

经过数据挖掘，中医药治疗AD的药物四气以温性为主，临床常用的活血药、补气药、补血药、补阳药、化痰药大多性偏温[12]，具有化痰开窍、活血化瘀、补益气血、补肾阳的作用。治疗AD 的中药药味以甘、辛、苦味药物应用最为广泛，甘味药能补、能缓、能和，具有补虚、和中、缓急、调和药性之用[13]，在此主要是补虚的作用；辛味药能散能行，具有发散、行气、活血的作用，在此主要是活血化瘀之用；苦能泻热、燥湿、坚阴，在此主要是泻火存阴的作用，针对肾阴亏虚、相火亢旺证。AD的病位在脑，与心、肝、肾、脾关系密切。分析结果中药物归经以肝经、心经、肾经为主，肝藏血，肾藏精，肝肾同源，《张氏医通》:“精不泄，归精于肝而化清血，肝藏血充盈，则肾有所藏，精有所资，精血互生，神清智聪。”因此治疗AD需注重肝的调护，补肝亦能益肾，应以滋补肝肾为基础[14]。《素问·灵兰秘典论》说“心者，君主之官也，神明出焉”。心主血脉主神志，即心主宰人的生命中枢，故心又称为五脏六腑之大主[15]。总之，以上所述正与AD的病因病机相符合。

分析结果中，高频药物主要是石菖蒲、远志、川芎、熟地黄、丹参、黄芪、当归、茯苓、益智仁、枸杞子。高频药物组合是远志-石菖蒲，川芎-石菖蒲，熟地黄-石菖蒲，丹参-石菖蒲，川芎-远志，黄芪-石菖蒲，熟地黄-远志，川芎-丹参，川芎-远志-石菖蒲，山茱萸-石菖蒲。规则分析表中可以看出石菖蒲是关联度最高的药物；置信度最高的组合是郁金→石菖蒲。石菖蒲属于芳香开窍药，味辛、苦，性温，归心、胃经，具有开窍豁痰、醒神益智、化湿开胃之效，主治风寒湿痹，咳逆上气，“开心孔，补五脏，通九窍，明耳目，出音声”；是治疗脑病的常用药，现代医学认为芳香开窍药可通过增加血脑屏障的通透性提高药物疗效[16-17]。远志属于安神药，味苦、辛，性温，归心、肾、肺经，具有安神益智、交通心肾、祛痰、消肿之效，现代药理学研究显示远志对中枢神经系统的作用主要表现在增强学习记忆能力，镇静安神，抗抑郁等方面[18]。远志、石菖蒲作为安神益智、开窍化痰的经典对药，也是治疗AD使用频次最高的药物组合，临床主要治疗痰浊蒙闭清窍导致的神昏、健忘，可明显改善AD导致的记忆障碍[19]。郁金味辛、苦，性寒，归肝、胆、心、肺经，具有活血止痛、行气解郁、清心凉血之效，其与石菖蒲作为置信度最高的组合，具有化痰、开窍、醒神的作用[20]。川芎味辛，性温，归肝、胆、心包经，具有活血行气之效，是血中之气药。现代药理研究证实，川芎有抗动脉粥样硬化、降脂、扩张血管、抗氧化、抗血小板聚集、抗血栓、保护神经等作用[21]。熟地黄味甘，性微温，归肝、肾经，具有补血滋阴、益精填髓之效，胡广操[22]提出熟地黄具有益智的作用。丹参味苦，性微寒，归心、肝经，具有活血祛瘀、通经止痛、清心除烦、凉血消痈之效，现代药理研究表明丹参具有保护血管内皮细胞、抗心律失常、抗动脉粥样硬化、改善微循环等作用[23]。黄芪味甘，性微温，归脾、肺经，具有补气升阳、固表止汗、利水消肿、生津养血之效，现代药理学证实黄芪有降低血小板黏附率、抑制血小板聚集、促进血流加速、扩充血容量、改善微循环和促进红细胞免疫功能等作用[24]。当归味甘、辛，性温，可补血活血、调经止痛，黄红泓等[25]提出当归对神经系统具有良好的抗惊厥、镇痛和神经修复等作用。茯苓味甘、淡，性平，归心、肺、脾、肾经，具有健脾和胃、宁心安神、利水渗湿之效，现有药理研究证实茯苓可提高记忆力[26]。益智仁味辛，性温，归脾、肾经，具有暖肾固精缩尿、温脾止泻摄唾之效，近年来国内外研究表明益智仁水提取物、醇提取物、醚提取物、氯仿提取物、原儿茶酸、白杨素、益智酮B、胡萝卜素棕榈酸酯、9-羟基-表圆柚醇、5-羟甲基糠醛均具有改善认知功能的作用[27]。枸杞子味甘，性平，归肝、肾经，具有滋补肝肾、益精明目之效。王莎莎等[28]指出枸杞子水提取物能减弱因同型半胱氨酸诱导的神经元细胞死亡，从而发挥抗衰老、神经保护、抗阿尔茨海默病作用。以上所述可以看出治疗AD 的高频药物组合功效与AD的治疗原则相吻合。

基于无监督熵层次聚类分析得到5首新方，新方1由枳实、陈皮、半夏、枸杞子4味药组成，方中枳实可行气化痰；半夏燥湿化痰，《本草从新》言其为“治湿痰之主药”；陈皮理气行滞，燥湿化痰，即“治痰先治气，气顺则痰消”之意；枸杞子可滋补肝肾；此方或可治疗痰蒙清窍引起的痴呆，与临床使用的“洗心汤”类似。新方2由白芍、升麻、蔓荆子、菊花、防风5味药组成，方中白芍养血敛阴、平抑肝阳，为治肝阳上亢的常用药；升麻升举阳气；菊花可平抑肝阳、清肝明目；蔓荆子、防风均为解表药，此新方明显与本病的病因病机不相符，故舍去。新方3由熟地黄、山药、山茱萸、桃仁、赤芍、红花、麝香7味药组成，方中熟地黄、山药、山茱萸为“六味地黄汤”的三补之药，补益肝脾肾；桃仁、赤芍、红花活血化瘀，麝香开窍醒神，与“通窍活血汤”类似，此新方似可用于治疗本病肝肾阴虚、瘀血内阻证。新方4由大枣、生姜、薄荷、麝香4味药组成，方中生姜、大枣可开胃醒脾、调和营卫；薄荷疏肝行气；麝香开窍醒神；此方主要功效与本病治疗原则不符，临床应用价值不大，故舍去。新方5由白扁豆、薏苡仁、砂仁、麦芽、金荞麦5味药组成，方中白扁豆、薏苡仁可利水渗湿、健脾止泻；砂仁化湿开胃、温脾止泻，是“醒脾调胃的要药”；白扁豆健脾化湿；麦芽为消食药；金荞麦清热解毒；此方或可用于治疗AD患者伴脾虚湿盛证。

本研究基于中医传承辅助平台对中医药治疗AD的用药规律进行挖掘，分析后总结如下：①方中药物归肝经、心经、肾经最多，该病病位在心，注重肝肾同治；②石菖蒲是治疗该病关联度最高的药物，其次是远志、川芎、熟地黄、丹参等；③最常用的药物配伍是远志-石菖蒲，其次是川芎-石菖蒲，熟地黄-石菖蒲，丹参-石菖蒲，川芎-远志；④治疗上主要以滋补肝肾为基础，安神益智为核心，兼以活血化瘀、开窍化痰。本研究结果一定程度上为临床治疗AD提供了思路与解决办法，也为研发AD 的新药提供了借鉴，但还需进一步的临床验证。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。