参苓胃消胶囊联合XELOX方案治疗大肠癌的临床研究

王 飞，徐湘江，王振强，王雅荣，许 迪

(河北省沧州中西医结合医院，河北 沧州 061001)

大肠癌是临床比较常见的一种恶性肿瘤，包括结肠癌和直肠癌，具有较高发病率及病死率，其发病率排在全球消化道肿瘤的第3位，仅次于胃癌和食管癌[1]。大部分大肠癌患者早期临床症状不明显，仅有大便隐血、消化不良等症状，约20%患者确诊时已属于晚期，即使采用根治术进行治疗，术后5年复发率也高达50%左右[2-3]。临床发现术后辅以化疗可有效杀死肿瘤细胞，延长患者生存期[4]。XELOX方案是大肠癌的一线化疗方案，可有效缓解患者临床症状，但化疗过程中毒副反应较多，如骨髓抑制、食欲下降、免疫力下降等，影响治疗效果，甚至被迫中止化疗[5-6]。近年来越来越多的研究表明，中医药在治疗肿瘤疾病过程中，可有效增强患者对化疗药物的耐受性，并在增强机体免疫力、减轻化疗药物不良反应、改善患者生活质量中显示出独特的优势。中医认为，大肠癌术后患者病机主要为脾虚气弱、正虚毒结，治疗应以解毒抗癌、益气健脾为主[7]。基于此，本研究探讨了参苓胃消胶囊联合XELOX方案对大肠癌术后脾气亏虚型患者细胞免疫功能及生活质量的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取河北省沧州中西医结合医院2019年5月—2020年4月收治的80例大肠癌术后脾气亏虚型患者进行研究，患者年龄18～80岁，西医诊断符合《新编常见恶性肿瘤诊治规范》[8]，病理证实均为腺癌，中医诊断符合《中医病证诊断疗效标准》[9]，辨证为脾气亏虚型，主症为体倦乏力、食少纳呆、大便溏烂、午后或食后腹胀；次症为腹痛绵绵、面色萎黄、口淡不渴、神疲懒言、恶心呕吐，舌质淡胖或有齿痕，苔薄白，脉细弱。入选患者身体功能状态评分(KPS)≥60分，预计生存期>3个月，距离手术时间≤2个月。排除合并肠梗阻、骨髓功能异常、无法耐受XELOX方案化疗者，妊娠及哺乳期妇女。本研究经院内医学伦理委员会审核同意(2020KY027.1)，且所有患者均签署知情同意书。将80例大肠癌患者随机分为2组：对照组40例，男22例，女18例；年龄48～78(58.6±5.3)岁；肿瘤位置：结肠24例，直肠16例；TNM分期：Ⅱ期17例，Ⅲ期23例。研究组40例，男24例，女16例；年龄45～79(59.0±5.5)岁；肿瘤位置：结肠25例，直肠15例；TNM分期：Ⅱ期15例，Ⅲ期25例。2组性别、年龄、肿瘤位置及TNM分期相比差异均无统计学意义(P均>0.05)，有可比性。

1.2治疗方法 对照组术后给予XELOX方案化疗：将奥沙利铂(江苏恒瑞医药有限公司，国药准字H20000373，规格：50 mg/支)130 mg/m2加入5%葡萄糖液500 mL中静脉滴注2 h，第1天；卡培他滨(上海罗氏制药有限公司，国药准字H20073024，规格：0.5 g/片)1 000 mg/m2口服，第1～14天。21 d为1个化疗周期，连续化疗4个周期。研究组在化疗基础上加服参苓胃消胶囊(河北省沧州中西医结合医院制剂，冀药制字Z20050799，药物组成：茯苓3 g、白术3.5 g、枳壳3 g、白芍 g、柴胡5 g、乌药3 g、厚朴3 g、百合3.5 g。规格：每粒装0.4 g)，饭前服，5粒/次，3次/d，21 d为1个周期，连续服用4个周期。

1.3观察指标

1.3.1中医症状积分 分别于治疗前后参考《中药新药临床研究指导原则》[10]对中医症状进行积分，其中无=0分，轻度=1分，中度=2分，重度=3分，积分越高临床症状越严重。

1.3.2生活质量 分别于治疗前后采用大肠癌患者生命质量测定量表FACT-C(V4.0)中文版进行评价，该量表共有5个不同领域评分，共36个条目，总分越高生活质量越好。

1.3.3血清肿瘤标记物 分别于治疗前后抽取患者清晨空腹静脉血5 mL，离心取上清，采用化学发光免疫法检测癌胚抗原(CEA)、CA199水平。

1.3.4细胞免疫功能 分别于治疗前后抽取患者清晨空腹静脉血5 mL，离心取上清，采用流式细胞仪测定T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及自然杀伤细胞(NK)值。

1.3.5肿瘤血管生成指标 分别于治疗前后抽取患者清晨空腹静脉血5 mL，离心取上清，采用酶联免疫吸附法检测血管内皮生长因子(VEGF)、转化生长因子β1(TGF-β1)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)水平。

1.3.6炎症反应指标 分别于治疗前后抽取患者清晨空腹静脉血5 mL，离心取上清，采用免疫比浊法检测C反应蛋白(CRP)水平。

1.3.7不良反应 统计2组Ⅱ～Ⅳ度白细胞下降、Ⅱ～Ⅳ度外周神经毒性、食欲下降、Ⅱ～Ⅳ度血小板下降、Ⅱ～Ⅳ度腹泻等发生情况。

2 结 果

2.12组中医症状积分及生活质量评分比较 治疗后2组中医症状积分明显降低，生活质量评分明显升高，且治疗后研究组各评分改善更明显，差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表1。

表1 2组大肠癌术后脾气亏虚型患者治疗前后中医症状积分、生活质量评分比较分)

2.22组血清肿瘤标记物水平比较 治疗后2组血清CEA、CA199水平均显著下降(P均<0.05)，且治疗后研究组显著低于对照组(P均<0.05)。见表2。

表2 2组大肠癌术后脾气亏虚型患者治疗前后血清CEA、CA199水平比较

2.32组细胞免疫功能比较 治疗后2组CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK细胞均显著改善(P均<0.05)，且治疗后研究组各指标改善更明显(P均<0.05)。见表3。

表3 2组大肠癌术后脾气亏虚型患者治疗前后CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK细胞比较

2.42组肿瘤血管生成及炎症反应指标比较 治疗后2组血清VEGF、TGF-β1、MMP-9、CRP水平均显著下降(P均<0.05)，且治疗后研究组显著低于对照组(P均<0.05)。见表4。

表4 2组大肠癌术后脾气亏虚型患者治疗前后血清VEGF、TGF-β1、MMP-9、CRP水平比较

2.52组不良反应比较 研究组不良反应发生率显著低于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 2组大肠癌术后脾气亏虚型患者不良反应发生情况比较 例(%)

3 讨 论

近年来，随着人们生活方式及饮食结构的变化，我国大肠癌患病人数不断增多，对人类的生命健康有着极大的威胁。目前，临床上对于大肠癌首选手术治疗，术后辅以化疗，其中XELOX方案为最常见的化疗方案[11-12]。然而化疗在杀死肿瘤细胞的同时也会累及正常组织和器官，降低机体免疫功能，再加上恶性肿瘤患者本身身体虚弱，免疫力低下，降低患者生活质量[13]。作为人体内最重要的免疫系统细胞群，CD3+、CD4+、CD8+T淋巴细胞亚群可反映机体免疫功能状态。NK细胞可释放效应因子，对肿瘤细胞进行杀伤，是人体免疫系统的重要组成部分[14]。血清CEA、CA199是诊断消化道系统的肿瘤标志物，在大肠癌诊断中已获得广泛使用，可反映患者病情变化[15]。临床发现，肿瘤细胞的转移和复发不仅与新生血管形成有关，还与细胞外基质降解有关[16]。作为一种血管生长促进因子，VEGF和其受体间相互作用，为肿瘤细胞提供营养，诱导肿瘤血管新生，促进肿瘤转移和复发。TGF-β1是一种多功能细胞因子，可调节细胞增殖、分化及凋亡等，在肿瘤早期TGF-β1可抑制肿瘤细胞增殖，而在肿瘤晚期TGF-β1可促进肿瘤转移复发。MMP-9作为一种细胞外蛋白水解酶，其主要由滋养层细胞、巨噬细胞等基质细胞产生，可对血管基底膜蛋白进行降解，促进新生血管生成，且在活化过程中，MMP-9可释放大量VEGF，进而形成新生血管。研究发现，炎性微环境可有效促进肿瘤新生血管的形成，为肿瘤细胞生长和转移提供保障[17]。此外，大肠癌手术会造成肠道菌群失调，损伤肠黏膜屏障功能，引发全身炎症反应。CRP作为典型的炎症细胞因子，可反映机体内炎症反应程度。由此可见，有效提高大肠癌术后脾气亏虚型患者免疫功能，减轻机体炎症反应，抑制肿瘤血管形成，对于缓解患者病情，提高生活质量具有重要意义。

中医认为，大肠癌病机在于脾气亏虚，术后患者正当气血亏损，升降失司，湿浊热毒乘虚侵袭，伤及脾胃，脾胃乃后天之本，气血生化之源，脾胃受损则运化无力，影响正气生成，机体正气不足，进一步降低抗邪能力，加重病情[18]。化疗药物属于热毒，与湿痰相煎，损伤血络筋脉。因此，针对上述病机，治疗应以解毒抗癌、益气健脾为主。参苓胃消胶囊是院内纯中药制剂，方中白术、茯苓可健脾止泻、和中益气；枳壳、柴胡可疏肝理气；乌药可顺气止痛；厚朴、苏叶可行气宽中；百合可清心安神；炒枣仁可宁心安神；白芍可柔肝止痛。方中诸药理气和疏肝并用，安神和健脾结合，共奏健脾止泻、疏肝理气之功效。现代药理研究表明，白术的主要有效成分白术内酯Ⅰ对宫颈癌HeLa细胞系具有明显抑制作用，白术提取物可促进多胺介导的上皮细胞迁移，从而修复损伤的胃黏膜，白术醇可抑制肿瘤坏死因子-α、前列腺素E2等炎症细胞因子的释放与合成而发挥抗炎作用[19]；茯苓酸可减弱白细胞和微血管内皮细胞间的黏附作用，对肠黏膜内皮细胞的分泌进行抑制，阻止白细胞到达炎症部位发挥抗炎作用，而茯苓多糖可有效抑制肿瘤细胞生长，增强体液和细胞免疫[20]；柴胡的有效成分柴胡皂苷可抑制环氧合酶等肿瘤细胞的表达，抑制前列腺素E2的生成，进而对肿瘤细胞增殖及转移进行抑制，此外柴胡还具有抗炎、免疫调节等作用[21]；厚朴花提取物厚朴酚可抑制内毒素诱导的肿瘤坏死因子-α的活性而发挥抗炎的作用[22]。

本研究结果显示，治疗后研究组中医症状积分及血清CEA、CA199、CD8+、VEGF、TGF-β1、MMP-9、CRP水平明显低于对照组，生活质量评分及CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK细胞均明显高于对照组，且研究组不良反应发生率明显低于对照组。表明参苓胃消胶囊联合XELOX方案能够改善大肠癌术后脾气亏虚型患者症状及免疫功能，抑制肿瘤血管生成，减轻全身炎症反应，提高患者生活质量。但由于本研究样本量较少，今后仍需扩大样本量做深入探讨。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。