真武汤合四君子汤治疗脾肾阳虚型糖尿病肾病的疗效及对血糖、肾功能的影响

王柳芸，张庚良，和 欢，曹 洁，田淋蓥，张 晓，邢巧林

(1.河北中医学院第一附属医院，河北 石家庄 050011；2.河北省沧州中西医结合医院，河北 沧州 006100)

糖尿病肾病是糖尿病导致的慢性微血管并发症，病情较严重，是导致慢性肾脏病和终末期肾病的重要因素。糖尿病肾病主要表现为尿蛋白排出增多、肾功能受损，属于进展性疾病，早期发病隐匿，症状体征不明显，发展至终末期肾衰竭难以逆转，最终需接受透析或肾移植治疗，严重影响患者的生活质量，因此预防和延缓糖尿病肾病的发展有重要意义。目前，西医治疗主要以降糖、调脂、合理饮食和运用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)的综合对症治疗为主[1]，但单一西药治疗效果不佳，没有明显延缓糖尿病肾病的发展，且长期服用不良反应多，故寻求中西医结合延缓和治疗糖尿病肾病的方法是非常必要的。现代中医学将糖尿病肾病称为“消渴病肾病”，病位在肾，消渴病以阴虚为主，阴阳互根，阴损及阳，当脾肾失于温煦，精微不化而水肿，蒸腾气化失职而口渴，清浊不分而尿浊，消渴肾病脾肾阳虚证患者临床上亦不少见，大多处于糖尿病肾病后期，治宜健脾温肾、化气行水。真武汤出自《伤寒论》，功善温脾肾之阳而行水，四君子汤善益气健脾，培补正气。本研究拟探讨真武汤合四君子汤联合西药治疗脾肾阳虚型糖尿病肾病(Ⅲ～Ⅳ期)患者的临床疗效，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1诊断标准

1.1.1西医诊断标准 糖尿病肾病西医诊断参照中华医学会《临床诊疗指南-肾脏病学分册》[2]:糖尿病病程超过5年；持续白蛋白尿，尿白蛋白/肌酐>300 μg/mg或尿白蛋白排泄率>200 μg/min或尿白蛋白定量>300 mg/d或尿蛋白定量>0.5 g/d。糖尿病肾病分期参照Mogensen提出的分期标准：Ⅲ期为糖尿病肾病持续微量白蛋白期；Ⅳ期为显性蛋白尿期，尿蛋白水平(+)～()，肾小球滤过率下降。

1.1.2中医诊断标准 糖尿病肾病中医诊断参照《中国中西医专科专病临床大系》[3]中关于糖尿病肾病脾肾阳虚证的中医辨证分型标准：症见水肿，小便频数或小便混浊，畏寒肢冷，倦怠乏力，口渴，腰部酸软，脘腹胀满，食少纳呆，大便不实，舌淡或有齿痕，苔白滑，脉沉弱或沉细无力。

1.2纳入标准 ①符合临床糖尿病肾病的诊断标准及分期标准和中医脾肾阳虚证的辨证标准；②性别不限，年龄25～75岁；③生命体征平稳，表达沟通能力正常，可配合完成本次研究；④同时患有其他疾病，但不影响治疗期间用药，也不影响治疗结果，无需特殊处理；⑤自愿参加本研究，并签署知情同意书。

1.3排除标准 ①伴有糖尿病严重或急性并发症者；②合并严重心、肝、肾重要脏器功能不全者，或其他严重的急性或危重病证者；③过敏体质或对本研究中相关药物过敏或耐药者；④糖尿病以外的其他疾病引起的肾脏损伤；⑤妊娠期或哺乳期妇女等特殊人群。

1.4一般资料 本研究符合《赫尔辛基宣言》及相关伦理要求。选取2019年2月—2020年2月河北中医学院第一附属医院内分泌门诊及住院的80例确诊为脾肾阳虚型糖尿病肾病(Ⅲ～Ⅳ期)患者，将患者按随机数字表法分为联合组和对照组各40例，2组隔离分区治疗。2组患者性别、病程、年龄比较差异无统计学意义(P均>0.05),具有可比性，见表1。

表1 2组脾肾阳虚型糖尿病肾病患者一般资料比较

1.5治疗方法 参考《糖尿病肾病中医防治指南》[4]，2组患者均对症给予糖尿病肾病西医常规治疗：降糖、降压、调脂，同时配合合理饮食即低盐、低脂、低糖、优质低蛋白饮食，嘱患者适量运动，进行糖尿病宣教。对照组在西医常规基础治疗基础上口服厄贝沙坦片[安博维，赛诺菲(杭州)制药有限公司，国药准字J20171089]，0.15 g/次，1次/d，晨起口服。联合组在对照组治疗基础上予以真武汤合四君子汤治疗，方药组成：党参10 g、茯苓10 g、白术15 g、芍药15 g、附子9 g、生姜9 g、甘草6 g，上述药物均由河北中医学院第一附属医院中药房统一采购，煎煮取汁约400 mL，每日1剂，分早晚2次服，口服中药汤剂与口服西药间隔半小时。2组均治疗12周，治疗期间避免食用刺激性食物，戒烟，禁酒。

1.6观察指标及方法

1.6.1中医症状评分 参照《中药新药临床研究指导原则》[5]对2组患者治疗前后的中医临床症状进行评分。其中水肿、小便频数或小便混浊、畏寒肢冷、倦怠乏力、口渴按无、轻、中、重评分，分别为0，2，4，6分；腰部酸软、脘腹胀满、食少纳呆、大便不实按无、轻、中、重评分，分别为0，1，2，3分。评分与患者临床症状严重程度呈正比，症状评分越高表示患者的临床病情越严重。

1.6.2血糖及肾功能 分别检测2组治疗前后的糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FPG)、血肌酐(SCr)、24 h尿蛋白定量。FPG采用葡萄糖氧化酶偶联比色法检测，HbA1c使用美国伯乐生命医学产品(上海)有限公司D-10糖化血红蛋白仪器检测，肾功能指标采用桂林优利特医疗电子有限公司URIT-1600全自动分析仪检测。

1.6.3临床疗效 参照2002年《中药新药临床研究指导原则》[5]制定评定标准。显效:临床症状及体征基本消失，HbA1c下降1/3或恢复正常,24 h尿蛋白定量下降1/2,SCr恢复正常;有效:临床症状及体征好转，HbA1c有所下降但不足显效标准,24 h尿蛋白定量下降较之前不到1/2，SCr未加重；无效：病情继续发展，临床症状及体征无好转，各项指标未达到有效标准。统计显效与有效所占比例之和为总有效率。

1.6.4安全性评价 检测患者肝功能、血常规、便常规，服药期间观察患者的不良反应。

2 结 果

2.12组中医症状积分比较 治疗前2组中医症状积分比较差异无统计学意义(P均>0.05),治疗后2组中医症状积分均比治疗前明显下降(P均<0.05)，且联合组各积分明显低于对照组(P均<0.05)。见表2。

表2 2组脾肾阳虚型糖尿病肾病患者治疗前后中医症状积分比较分)

2.22组血糖指标比较 治疗前2组HbA1c和FPG水平比较差异无统计学意义(P均>0.05),2组治疗后均明显降低(P均<0.05)，且联合组均明显低于对照组(P均<0.05)。见表3。

表3 2组脾肾阳虚型糖尿病肾病患者治疗前后HbA1c、FPG水平比较

2.32组SCr与24 h尿蛋白定量水平比较 治疗前2组SCr与24 h尿蛋白定量比较差异均无统计学意义(P均>0.05),2组治疗后均明显降低(P均<0.05)，且联合组均明显低于对照组(P均<0.05)。见表4。

表4 2组脾肾阳虚型糖尿病肾病患者治疗前后SCr与24 h尿蛋白定量比较

2.42组临床疗效比较 联合组总有效率为92.5%(37/40),对照组为70.0%(28/40),联合组总有效率明显高于对照组(2=6.68,P=0.035)。见表5。

表5 2组脾肾阳虚型糖尿病肾病患者治疗12周后临床疗效比较 例(%)

2.52组不良反应发生情况比较 治疗过程中对照组出现头痛、眩晕3例，腹泻3例。联合组出现消化道症状3例，2例表现为轻微恶心，1例表现为大便次数增多，粪质稀薄。2组患者均未给予停药处理，患者可耐受，2周后缓解，其他无明显不适。

3 讨 论

糖尿病肾病是糖尿病引起的慢性肾脏微血管病变，近年来糖尿病肾病的发病率显著升高，且超过30%的患者在10年内转为大量蛋白尿，一旦发展至大量蛋白尿期，则发展为终末期肾脏病的风险性显著增高[6]。糖尿病肾病的发病机制复杂，症状常不典型，发现时往往已进展到Ⅲ期，一旦进展到Ⅲ～Ⅳ期，疾病进展迅速，目前尚无特效药物可以及时有效地干预糖尿病肾脏疾病的发展。西药如厄贝沙坦作为血管紧张素Ⅱ受体抑制剂，可以通过降压和减少糖尿病肾病患者的尿蛋白排出，延缓肾功能的进一步损坏，有一定保护肾功能作用[7]。但该药有眩晕、心动过速、咳嗽等不良反应，长期或过量服用也容易导致血管紧张素的逃逸，影响治疗效果[8]。现代中医研究发现中医药也可以减少尿蛋白的排泄，延缓糖尿病肾病的进展，对整体病情有改善作用。

中医古籍并没有单独记载糖尿病肾病的病名，现代医家将其归属于消渴病继发的“水肿、肾消、虚劳、尿浊”等范畴，“消渴病肾病”于2011年正式被录入《中医药学名词》[9]。该病病机总属本虚标实，本虚多为气阴两虚，但不能局限于气阴两虚。消渴病肾病是消渴病日久而成，消渴病病程延长往往会阴损及阳，表现出阳虚证候。中医学将蛋白归属于精微物质，以封藏为主，五脏中的脾肾主宰统摄精微物质，故在消渴病肾病的病程中脾肾阳虚为重要病机。糖尿病肾病患者临床上可见下肢水肿，小便频数或小便混浊，畏寒肢冷，倦怠乏力，口渴，腰部酸软，脘腹胀满，食少纳呆，大便不实，舌淡或有齿痕，苔白滑，脉沉弱或沉细无力，是脾肾阳虚的表现，宜健脾温肾、化气行水。彭万年教授认为脾肾阳虚是糖尿病肾病病机的根本，可影响疾病的转归，应采用温阳法治疗糖尿病肾病[10]。真武汤为治疗脾肾阳虚证的要方，功用为健脾补肾、温阳利水,方中附子是温肾阳运水湿的要药。现代药理研究表明，附子多糖可以加速脂肪细胞对葡萄糖的消耗且对脂肪细胞毒副反应较小[11]。茯苓健脾利水，白术健脾燥湿利水，生姜暖三焦而行水，三味相合既可温脾肾又可逐水寒；白术多糖中分离的白术糖复合物AMP-B可显著降低血糖和缓解多饮多食的症状[12]，茯苓多糖降低血糖改善糖耐量的同时可以保护肾脏细胞，延缓糖尿病肾病的进程[13]，生姜提取物可降低糖尿病大鼠的血浆葡萄糖水平，提高胰岛素质量[14]。方中白芍酸甘益阴制约附子的辛热之性，以防伤阴加重病情，另白芍中芍药总苷具有降糖、降脂、抗氧化的作用，有益于糖尿病肾病的缓解[15]。现代研究发现，真武汤可以改善渗透压，调节水道蛋白，减轻肾脏实质损伤，调节肾功能，同时降低脂联素水平，改善氧化应激状态[16]。糖尿病肾病为本虚标实之证，祛病的同时需培护正气，四君子汤益气健脾渗湿，濡养脏腑，扶正祛邪。有研究表明四君子汤可以改善2型糖尿病小鼠的糖脂代谢紊乱[17]。真武汤合四君子汤合用扶助正气的同时祛邪外出。

本研究结果显示，2组患者治疗12周后中医症状积分、HbA1c、FPG、SCr、24 h尿蛋白定量均降低，但联合组明显低于对照组，联合组的临床总有效率高于对照组,说明真武汤合四君子汤联合厄贝沙坦片能够在西医治疗的基础上减轻中医症状，降低血糖水平，有效改善肾功能。且治疗期间无明显不良反应，提示联合用药安全。

综上，笔者认为真武汤合四君子汤治疗脾肾阳虚型糖尿病肾病(Ⅲ～Ⅳ期)疗效确切，有利于控制血糖和改善肾功能，可以延缓糖尿病肾病的发展。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。