晚期NSCLC患者血清8-OHdG与放化疗联合治疗近期疗效相关性分析

刘晓霞，郭旭丽，苏镇军，贾金海，段晓辉，贺晓磊，吕林林，王 平，李卫霞，李志加，王云晓

(1.河北工程大学医学院，河北 邯郸 056038；2.河北工程大学附属医院，河北 邯郸 056002；3.河北医科大学，河北 石家庄 050017)

晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)确诊时往往失去最佳手术时机，主要以放化疗联合的综合方案进行治疗，但大多数患者疗效不佳，预后较差，及早预测疗效有助于指导临床制定合理的治疗方案。8-羟基脱氧鸟苷(8-hydroxy-2 deoxyguanine, 8-OHdG)被认为是DNA损伤的可靠标记物，在组织、尿液、血液中均可被检测到[1]。其表达水平的升高与慢性阻塞性肺疾病[2]、糖尿病肾病[3]、帕金森病[4]、肿瘤[5-7]等疾病的病理过程有关；与疾病的诊断、预测有一定的相关性，有学者认为其可作为相应疾病辅助诊断的标志物[8-10]；一些相关治疗措施可以改变其表达水平，减少不良反应[11-12]。8-OHdG的作用愈来愈受关注，但关于8-OHdG与近期疗效的研究报道较少。本研究以血清8-OHdG为检测指标，探讨了其与晚期NSCLC患者放化疗联合治疗近期疗效的相关性，现将研究结果报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2018年1—12月于河北工程大学附属医院肿瘤科就诊的晚期NSCLC患者87例作为患者组，均经病理学初次确诊，首次抗癌治疗，KPS评分≥60分，未合并高血压、糖尿病、其他系统肿瘤及危及生命的疾病；其中男60例，女27例；年龄48～80(64.9±9.6)岁；有吸烟史52例，无吸烟史35例；TNM分期：ⅢB期39例，Ⅳ期48例。病理类型：腺癌41例，鳞癌46例；病理分级：高、中分化癌各23例，低分化癌41例。选取同期健康体检者80例作为对照组，男57例，女23例；年龄48～75(62.7±7.4)岁。2组基本资料均衡(P均>0.05)，有可比性。本研究2组研究对象均知情并签署知情同意书，且研究经河北工程大学附属医院伦理委员会审核批准。

1.2仪器与试剂 美国Varian(瓦里安)ClinicIX直线加速器；美国Bio-Rad imark 酶标仪；德国eppendorf恒温混匀器；武汉华美8-OHdG试剂盒(CBS-E10140h)；河北兰海紫杉醇针(30 mg/支)；江苏豪森培美曲塞二钠针(0.2 g/支)、顺铂针(30 mg/支)。

1.3治疗方案 所有晚期NSCLC患者均采用同步放化疗联合方案进行治疗。放疗方案：采用IMRT，在Varian Eclipse DX计划系统勾画靶区及危及器官；放疗剂量为60 Gy，2 Gy/次，每天1次，每周5次，共30次。化疗方案：肺鳞癌采用TP方案，即紫杉醇175 mg/m2静滴第1天+顺铂75 mg/m2静滴第1天，肺腺癌采用PP方案，即培美曲塞二钠500 mg/m2，静滴第1天+顺铂75 mg/m2，静滴第1天。放疗开始第6天进行第1次化疗，21 d为1个周期。采集标本周期内，共化疗2次。

1.4研究方法 患者组于放疗前、放疗15次、放疗30次、放疗结束后第4周各采集空腹静脉血5 mL，对照组采集空腹静脉血5 mL，室温2 000 r/min离心20 min，分离血清。ELISA法检测8-OHdG水平，严格按说明书进行操作。比较患者组不同时间点8-OHdG水平与对照组的差异，放化疗联合治疗对血清8-OHdG水平的影响，放疗后第4周对入组患者进行疗效评价，并分析血清8-OHdG与近期疗效的关系。

1.5近期疗效评价 放疗结束后第4周，根据实体瘤疗效评价标准1.1版(response ebaluation criteria in solid tumors,RECIST)进行疗效评价，分为完全缓解(CR)：病灶完全消失；部分缓解(PR)：患者病灶最大径之和减少≥30%；疾病稳定(SD)：患者病灶最大径之和缩小≤30%，增加≤20%；疾病进展(PD)：患者病灶最大径之和增加≥20%。CR、PR和SD之和为有效。

2 结 果

2.1晚期不同病理类型NSCLC患者和对照组血清8-OHdG水平比较 放疗前肺鳞癌患者血清8-OHdG水平为(45.98±8.74)mg/mL，肺腺癌患者为(47.89±9.25)ng/mL，对照组为(40.84±7.25)ng/mL,不同病理类型患者血清8-OHdG水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，但均显著高于对照组(P均<0.05)。

2.2放化疗联合治疗对患者血清8-OHdG水平的影响 放疗15次和放疗30次患者血清8-OHdG水平[(61.17±10.30)ng/mL，(58.21±10.08)ng/mL]比较差异无统计学意义(P>0.05)，但均高于放疗前[(46.88±8.02)ng/mL](P<0.05)；放疗后第4周患者血清8-OHdG水平[(47.05±9.77)ng/mL]显著低于放疗15次和放疗30次(P均<0.05)，与放疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)，但仍显著高于对照组(P<0.05)。

2.3患者血清8-OHdG水平与近期疗效的关系 PD患者放疗前及放疗后不同时间点血清8-OHdG水平显著高于PR和SD患者(P均<0.05)，而后两者比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，见表1。Kendall’s tau-b 相关分析显示，放疗前血清8-OHdG水平与晚期NSCLC患者近期疗效呈负相关(r=-0.465，P<0.05)。

表1 晚期NSCLC患者血清8-OHdG水平与近期疗效的关系

2.4影响晚期NSCLC近期疗效的单因素分析 经卡方检验/t检验分析发现，晚期NSCLC患者近期疗效与年龄、性别、吸烟史、病理类型无关(P均>0.05)，与KPS评分、肿瘤大小、病理分级、TNM分期和血清8-OHdG水平有关(P均<0.05)。见表2。

表2 影响晚期NSCLC患者近期疗效的单因素分析

2.5影响晚期NSCLC患者近期疗效的多因素分析将单因素分析中P<0.1的因素纳入多因素分析，采用二分类Logistic 回归模型分析数据显示，血清8-OHdG水平为影响近期疗效的危险因素，其水平高的患者较水平低的患者疗效差，差异有统计学意义[HR=1.053，95%CI(1.007，1.101)，P<0.05]。见表3。

表3 影响晚期NSCLC组患者近期疗效的多因素分析

3 讨 论

机体氧化系统与抗氧化系统失衡，使机体处于氧化应激状态，导致活性氧自由基水平升高，进而攻击细胞DNA，产生大量8-OHdG。因8-OHdG结构稳定，不易被降解，故被认为是衡量DNA损伤和氧化应激的有效指标[13]。8-OHdG在体内集聚，成为病理损伤的诱发因子，其水平升高与多种疾病相关，其中包括恶性肿瘤。王宏英等[14]研究发现8-OHdG在肾癌组织表达水平高于肾正常组织，马玲娜等[15]发现结直肠癌患者尿8-OHdG水平高于健康人，Suzan等[6]研究发现甲状腺乳头状癌患者血清8-OHdG水平高于健康人。本研究结果同样显示晚期NSCLC患者血清8-OHdG水平显著高于对照组，提示8-OHdG与NSCLC的发生发展有关。

本研究还显示，放疗15次和放疗30次时，患者血清8-OHdG水平显著升高，表明放化疗联合治疗在杀伤肿瘤细胞时增加DNA损伤，导致生成更多的8-OHdG，与文献[16]报道相似。放疗后第4周患者血清8-OHdG水平低于放疗15次和30次水平，接近放疗前水平，但仍高于对照组。提示治疗结束后，治疗导致的DNA损伤减少或逐渐修复，8-OHdG生成减少，部分已生成的8-OHdG可经尿液排出，可能是导致这一结果的原因。但郭正勇等[11]发现氯沙坦能降低2型糖尿病患者尿8-OHdG水平，聂晓枫等[12]发现阿托伐他汀可降低缺血性心肌病患者血清8-OHdG水平，且均为高剂量药物作用更显著。与本研究结果存在差异，可能是因为不同的治疗方式作用机制不同，导致不同的结果，但都说明治疗可改变患者的8-OHdG水平，其或可作为治疗疾病的潜在靶点。

Ma-on等[5]研究发现8-OHdG在肝癌组织高表达，与患者生存不良和生存期短有关。He等[17]研究也发现8-OHdG高表达的食管癌患者术后生存期较低表达患者显著缩短，认为其可作为预测食管癌预后的独立预测因子。但关于8-OHdG与肿瘤近期疗效的相关研究尚未见报道。本研究发现KPS评分、肿瘤大小、病理分级、TNM分期和血清8-OHdG水平可影响晚期NSCLC患者近期疗效，但血清8-OHdG是影响晚期NSCLC患者近期疗效的危险因素，与文献[5，17]报道结果相近。

综上所述，NSCLC患者血清8-OHdG水平表达增高，放化疗联合治疗可使其水平进一步升高；其表达水平与近期疗效呈负相关，提示其可作为预测近期疗效的指标，可为临床定制治疗方案提供实验依据。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。