益气泻肺汤加减治疗慢性心力衰竭气虚血瘀证的疗效及对心室重构的影响研究

任晓霞，朱海燕，潘国忠，玄昌波，谢 静

(北京中医药大学东直门医院通州院区,北京 101121)

慢性心力衰竭是多种心血管疾病的终末阶段，其主要是在心肌梗死等致病因素的作用下，导致心脏舒缩功能异常和心肌结构改变，心室射血或心室充盈能力受损，心排血量不足以维持机体代谢对血液的需要，进而产生呼吸困难、活动耐量下降、液体潴留等一系列复杂的临床症状和体征，并伴有神经与体液激素变化，临床预后较差。目前，临床已经认识到慢性心力衰竭的病理生理机制主要为神经体液激素异常激活与血流动力学障碍，治疗策略从短期改变血流动力学状态转变为长期的修复性措施，以期改善心力衰竭患者的心脏生物学性质，治疗方法从采用扩张血管、利尿、强心药物转变为神经内分泌调节治疗，并重视非药物干预方式，力求阻断心室重构，延缓病情发展，改善患者生活质量[1-2]。虽然重新调整的治疗措施有效降低了心力衰竭的病死率，但本病在心血管疾病的总病死率占比仍未得到显著改善，心力衰竭仍然是心血管疾病领域中的重大难题。经过数千年历史的发展，中医药对慢性心力衰竭病因病机、辨证分型及药物治疗方面的研究均获得了较大进展，并在缓解心力衰竭患者临床症状、提高患者生活质量及改善临床预后等方面得到了广泛认可[3-4]。益气泻肺汤是首都中医名师郭维琴教授治疗慢性心力衰竭的经验方，前期临床试验观察到该方能够有效改善心力衰竭患者的心功能，提高活动耐量，有助于改善患者生活质量[5]。本研究进一步探讨了益气泻肺汤加减对慢性心力衰竭气虚血瘀证患者心室重构的影响及可能的作用机制，以期为临床治疗慢性心力衰竭提供新的治疗靶点。现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2018年7月—2019年10月在北京中医药大学东直门医院通州院区接受诊治的150例慢性心力衰竭患者，均符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》[6]和《中药新药临床研究指导原则(试行)》[7]中慢性心力衰竭的西医和中医诊断标准，症状主要有呼吸困难、咳痰、咳嗽、疲倦乏力、心悸、头晕、尿量少；体征主要有肺部湿啰音及心脏体征；并结合超声心动图诊断确定；心功能分级参照美国纽约心脏协会NYHA分级标准。中医辨证为气虚血瘀证，主症为气喘，心悸，胸胁疼痛，胁下有痞块，水肿，尿少；次症为乏力，咳喘，面色晦暗，心情烦躁，口唇青紫，汗多；舌质紫黯，苔白腻，有瘀斑或瘀点，脉结代或细促。患者年龄18～75岁，病程≥6个月，NYHA心功能分级为Ⅱ～Ⅳ级，患者临床资料完整，并能保证配合本次临床试验相关治疗，均自愿签署知情同意书。排除合并急性心功能障碍、心源性休克、Ⅱ度及以上房室传导阻滞、严重心律失常、心包填塞或积液、急性心肌梗死、肺栓塞者，合并造血系统疾病、内分泌系统疾病、肝肾肺功能不全者，合并全身性感染、严重的水电解质紊乱及糖尿病患者血糖控制较差者，因洋地黄中毒引起的心律失常者，妊娠期、哺乳期及合并严重的精神病者，过敏体质或对本研究用药成分过敏者。将符合入选标准的150例慢性心力衰竭患者随机分为观察组和对照组，每组75例，2组患者性别、年龄、病程及心功能分级比较差异无统计学意义(P均>0.05)，见表1。

1.2治疗方法 对照组给予西医常规治疗：呋塞米片(广东九连山药业有限公司，国药准字H44022210，规格：每片20 mg)口服，每次20 mg，每日1次；螺内酯片(杭州民生药业有限公司，国药准字H33020070，规格：每片20 mg)口服，每次20 mg，每日1次；马来酸依那普利(扬子江药业集团江苏制药股份有限公司，国药准字H32026567，规格：每片10 mg)口服，每次10 mg，每日1次；酒石酸美托洛尔片(阿斯利康制药有限公司，国药准字H32025391，规格：每片25 mg)口服，每次25 mg，每日2次；地高辛片[赛诺菲(杭州)制药有限公司，国药准字H33021738，规格：每片0.25 mg]口服，每次0.125 mg，每日1次。观察组在对照组治疗基础上给予益气泻肺汤加减方治疗，药物组成：葶苈子30 g，丹参25 g，黄芪、车前子各20 g，党参、麦冬、郁金、桑白皮、猪苓、茯苓、泽兰各15 g，枳实、泽泻各12 g，五味子、红花各10 g。由为我院中药制剂室代煎，加水400 mL煎至150 mL，滤出药液，复加水300 mL煎至150 mL，将2次煎煮的药液相兑，每日1剂，分早晚2次服用。2组均治疗4周。

1.3观察指标

1.3.1临床症状积分 参照《中药新药临床研究指导原则》[7]制定的症状量化积分标准对患者治疗前后胸痛、胸闷、气促、疲意、头晕、头痛症状进行积分，按照症状由轻至重分别记0～3分，分值越高代表症状越严重。

1.3.26 min步行试验(6MWT) 记录患者治疗前后6 min内步行最长距离，若患者试验过程中患者出现胸痛、不能耐受的呼吸困难、走路摇晃、下肢痉挛、出汗、面色苍白或灰白等症需要立即终止试验，6MWT不足150 m，表明患者为重度心功能不全，150～425 m为中度心功能不全，426～550 m为轻度心功能不全。

1.3.3超声心动图指标 所有患者治疗前后均行超声心动图检查，记录左室舒张末期内径(LVEDD)、左室收缩末期内径(LVESD)、左室舒张末期容积(LVEDV)、左室收缩末期容积(LVESV)及左心室射血分数(LVEF)。

1.3.4血清相关指标检测 取患者治疗前后外周静脉血5 mL，采用酶联免疫法检测血清氨基末端脑钠肽前体(NT-proBNP)水平，采用免疫比浊法检测C反应蛋白(CRP)水平，严格按照操作说明书进行。

1.3.5临床疗效 参照文献[6]制定疗效评定标准。显效：治疗后，患者胸闷、气短、乏力、呼吸困难等临床症状及体征大部分消失，心功能提高2级或恢复至1级；有效：治疗后，患者胸闷、气短、乏力等临床症状及体征部分消失，呼吸困难得到一定改善，心功能提高1～2级；无效：治疗后，患者临床症状体征未得到任何缓解，甚至加重，心功能和呼吸困难无明显缓解。总有效=显效+有效。

1.3.6不良反应 观察2组治疗期间不良反应发生情况。

1.4统计学方法 采用统计软件SPSS 22.0处理数据。计数资料行2检验；计量资料以均数±标准差表示，数据符合正态分布且方差齐时采用t检验，方差不齐时采用校正t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.12组临床症状积分和6MWT比较 治疗前，2组临床症状积分和6MWT比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。治疗后，2组临床症状积分均明显降低(P均<0.05)，6MWT 均明显升高(P均<0.05)，且观察组治疗后临床症状积分明显低于对照组(P<0.05)，6MWT明显高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组慢性心力衰竭气虚血瘀证患者治疗前后临床症状积分和6MWT比较

2.22组超声心动图指标比较 治疗前，2组LVEDD、LVESD、LVEDV、LVESV、LVEF比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。2组治疗后LVEDD、LVESD、LVEDV、LVESV均较疗前明显降低(P均<0.05)，而LVEF均较疗前明显升高(P均<0.05)；观察组治疗后LVEDD、LVESD、LVEDV、LVESV均明显低于对照组(P均<0.05)，LVEF明显高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组慢性心力衰竭气虚血瘀证患者治疗前后超声心动图指标比较

2.32组血清CRP和NT-proBNP比较 治疗前，2组血清CRP和NT-proBNP比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。2组治疗后血清CRP和NT-proBNP 均明显降低(P均<0.05)，且观察组明显低于对照组(P均<0.05)。见表4。

表4 2组慢性心力衰竭气虚血瘀证患者治疗前后血清CRP和NT-proBNP比较

2.42组临床疗效比较 治疗4周后，观察组治疗总有效率明显高于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 2组慢性心力衰竭气虚血瘀证患者治疗4周后临床疗效比较 例(%)

2.52组不良反应情况 2组治疗期间均未见明显不良反应。

3 讨 论

慢性心力衰竭在欧美国家的成人发病率为1%～2%，其中70岁以上的老年人患病率超过10%，我国与欧美国家的心力衰竭发病率差距不大[8-9]。慢性心力衰竭患者主要表现为体循环和肺循环淤血，是导致心血管疾病患者死亡的主要原因之一[10]。心室重构是目前临床公认的导致心力衰竭的主要病理机制，其会加重心脏的机械负荷，增加心脏做功量与耗氧量，进而诱发心脏舒缩功能异常[11]。NT-proBNP是临床诊断心力衰竭的特异性标志物，当心室容量负荷增加后，心室受到伸张与牵拉刺激，合成释放前B型钠尿肽原，后裂解为BNP与NT-proBNP。NT-proBNP在体内的半衰期约为2 h，远高于BNP，且NT-proBNP在体外的稳定性较高，其水平越高则预示心功能障碍越严重，因此，临床常将NT-proBNP的检测结果作为诊断心力衰竭的重要依据[12]。另外，心力衰竭的发病过程大多伴有炎症反应，促炎性因子水平升高会诱导心肌细胞损伤，抑制心肌收缩，促进心室重构，是导致心力衰竭发生的重要病理机制之一[13]。CRP是一种急性时相反应蛋白，其水平升高后会作用于单核细胞因子，激活纤溶系统和凝血系统，抑制肾素-血管紧张素-醛固酮及交感神经系统活性，诱导心脑血管病变发生。

现代医学对慢性心力衰竭的治疗已从过去以利尿、强心、扩血管治疗为主转变为以肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻滞剂、利尿、β受体阻滞剂治疗为主，辅以洋地黄制剂治疗的综合治疗方案，虽取得了一定的治疗成果，但因慢性心力衰竭发病机制复杂，整体疗效并不满意，且长期用药导致药物相关不良反应也较严重。

慢性心力衰竭在中医古籍中并无明确病名记载，根据患者临床症状表现可归属中医“怔忡”“心胀”“喘证”等范畴。郭维琴教授认为本病总属本虚标实之证，本虚主要指气虚，标实主要指血瘀和水饮，气虚血瘀、阳虚水泛是本病的关键病机，其发生与心、肺、肾、脾密切关联。另外，气、血及血液是构成生命活动的基本物质，三者在生理功能上互相依存和制约，气属阳，血液和津液属阴，血液需在气的推动下运行。心主血脉，气为血之帅，气行则血行。益气泻肺汤加减中，生黄芪能补全身正气，兼具升阳利水之功，配合党参益肺健脾、补中益气；麦冬生津养阴、润肺清心；三药共为君药，能够推动气的运行，促进血液在脉管中运行，增加心排血量。心力衰竭患者肺血瘀阻，肺气虚弱，会引起咳嗽、憋喘，脾虚导致津液运化失利则会引起痰饮内生。方中桑白皮甘寒，能泻肺中水气，使肺气肃降，起到利水消肿之功；葶苈子辛苦、大寒，具有泻肺平喘化痰、利水消肿之功，二药共为臣药，彰显利水消肿之功，能够有效改善肺部淤血症状。心力衰竭患者伴有下肢水肿、发绀等症状主要是因肾阳亏虚，气化不利，导致水肿、尿少。方中五味子补肾固精、益气生津，对肾阳亏虚具有治疗作用；猪苓、泽泻利水祛邪，茯苓健脾渗湿，三药合用，增强利水通淋、消肿利水之功，改善心力衰竭患者心脏容量超负荷状态；车前子甘寒，善利小便，能够促进水饮通过排尿排出体外；心气虚会导致血行不利而成瘀，血液瘀滞又会影响气机运行，致使气机升降失常，气不化水，形成水泛为肿的病理状态。故益气泻肺汤加减方中加入丹参、红花、泽兰活血祛瘀、通利血脉；枳实破气散痞；郁金凉血逐瘀、行气解郁。以上中药共为佐使。纵观全方，诸药相互配伍，共奏益气养心、活血通脉、泻肺利水之功，既能扶正，又可祛邪，正中慢性心力衰竭气虚血瘀证之病机根本。现代药理学研究表明，黄芪具有抗炎、抑制血小板聚集、对抗血栓形成、扩充血容量及改善血液流变学的作用，对心血管疾病具有较好的治疗作用，具体表现为保护心肌损伤和血管内皮功能，强心和对抗心肌纤维化，并能通过调节血压水平、减少蛋白尿及保护肾小球滤过屏障实现利尿降压的作用[14]；党参具有抗炎、对抗血小板凝聚、改善血液微循环、保护心肌缺血性损伤、减轻心肌细胞氧化、促进心肌能量代谢及增强左心功能的作用[15]；麦冬具有抗凝血、保护心肌缺血损伤、耐缺氧、抗炎及增强机体免疫力的作用[16]；桑白皮具有增强心肌收缩功能、提高左心射血分数和左室短轴缩短率、改善心室壁活动度和心肌细胞功能、利尿、抗炎、平喘及镇咳的活性[17]；葶苈子提取物能够通过保护心肌细胞、对抗心室重构、正性肌力及利尿等机制发挥治疗心力衰竭的功效[18]；猪苓含有丰富的多糖和糖缀合物，具有较强的抗突变能力，对肾与膀胱的利水功能具有较强的素氧化酶作用[19]；泽泻粗提物能够直接作用在肾小管细胞，其利尿活性与螺内酯十分相似，能够显著增加排尿量[20]；丹参、红花、泽兰均具有良好的抗血栓、抗凝血、促进局部血液循环的作用，且丹参提取物具有雌激素样作用，能够抑制心肌细胞凋亡，保护心肌功能，对心肌梗死、心绞痛等心血管疾病具有较好的治疗作用[21]。

本研究结果显示，观察组治疗后临床症状积分明显低于对照组，总有效率明显高于对照组，表明在西医常规治疗基础上联合益气泻肺汤加减方治疗能够显著缓解患者临床症状，提高临床治疗效果，二者能发挥协同治疗作用。6 min步行试验起源于国外，其运动量与日常生活活动相近，检测过程安全、简便，易于被患者接受，是目前临床评价慢性心力衰竭患者的重要指标。本研究结果显示，观察组治疗后6 min步行距离明显高于对照组，NT-proBNP和CRP水平明显低于对照组，表明益气泻肺汤加减方联合西医常规治疗有助于增强患者运动耐量，能够更明显地抑制心力衰竭患者体内炎症反应，猜测与益气泻肺汤加减方中黄芪、党参、麦冬、桑白皮等多味中药具有良好的抗炎活性有关。本研究结果还显示，观察组治疗后LVEDD、LVESD、LVEDV、LVESV均明显低于对照组，LVEF明显高于对照组，说明益气泻肺汤加减方联合西医常规治疗能够有效调节慢性心力衰竭患者的心脏舒缩功能，可改善心室重构。

综上所述，益气泻肺汤加减方治疗心力衰竭气虚血瘀证，能够有效缓解患者临床症状，延长6 min步行距离，改善心脏舒缩功能，抑制心室重构，可能与抑制炎症反应有关。但本次研究观察时间较短，有待增加远期随访，评价终点事件。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。