肌骨超声在类风湿性关节炎患者临床持续缓解中的预测价值

赵迎，骈林萍

(河南中医药大学第一附属医院 超声科，河南 郑州 450004)

类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)通常被认为是一种破坏关节软骨和骨骼的自身免疫性疾病，伴随炎症的复发和进展，部分患者最终出现关节骨性强直。RA典型病理表现为关节滑膜炎，而有效治疗在于准确判断滑膜炎的活动性并给予控制[1]。欧洲抗风湿病联盟在相关指南中提出超声等影像学检查有助于辅助RA疾病诊断，且在动态评估疾病进展、关节结构损伤以及预测临床预后方面有独特优势[2]。本研究对达到临床缓解期的RA患者进行肌骨超声检查并进行12个月的随访，通过对随访期内疾病持续缓解与临床复发两组患者的临床与超声影像学参数进行对比分析，为准确评估RA疾病活动性及疾病的转归预后提供客观的影像学证据。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2016年2月至2018年12月在河南中医药大学第一附属医院风湿免疫科因RA就诊，治疗后达到临床缓解期的87例患者。所有患者均符合美国风湿病学会和欧洲抗风湿病联盟2010年公布的RA诊断标准，均达到临床缓解[28个关节疾病活动评分(disease activity score in 28 joints，DAS28)-红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)≤2.6 ]至少3个月，随访期为12个月。排除标准：(1)有严重心脏、肺等重要器官的器质性病变者；(2)未成年、孕妇及哺乳期患者。本研究经医院医学伦理委员会批准同意，且患者或家属均签署知情同意书。87例患者中男9例，女78例，年龄32～69岁，平均(46.52± 11.78)岁，病程1～12 a，平均(6.17±3.03)a。采集患者临床资料，包括性别、年龄、初发病史、病程、关节肿胀数、ESR、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、抗环瓜氨酸肽(cyclic peptide containing citrulline，CCP)抗体，并记录药物治疗方案。随访期内患者疾病活动度按DAS28-ESR进行评价。疾病复发评估以临床缓解期初始为基线，在入选后第3、6、9和12个月为基本评估点，而患者出现不适时可随时就诊给予评估，在各评估点均对患者复查DAS28-ESR评分，任一随访评估点DAS28-ESR>2.6，或需要改变药物治疗方案，即定义为疾病复发。

1.2 仪器与方法采用SIEMENS S2000超声诊断仪，L12-5探头，频率为12 MHz。对所有患者28个关节(双手掌指关节、双手近端指间关节、双腕、双肘、双肩、双膝关节)进行肌骨超声检查。根据欧洲抗风湿病联盟标准化委员会发布的骨关节超声操作指南进行操作，应用彩色能量多普勒技术检测滑膜内血流信号，依据Szkudlarek分级标准进行半定量分级[3]，Ⅰ级为探及1～2处点状血流信号，Ⅱ级为探及3～4处短线状血流信号且分布不超过滑膜面积50%，Ⅲ级为探及树枝状、网状血流信号且分布超过滑膜面积50%。本研究中超声缓解定义为查体无关节肿胀及压痛，且能量多普勒超声(Power Doppler，PD)未见增生滑膜血流信号(PD=0)。以上操作均由同一从事肌骨超声超过5 a的医生检查。

2 结果

2.1 RA超声缓解组和超声未缓解组患者两组间临床参数比较在满足临床缓解的基础上，能量多普勒超声阴性(PD=0)患者组定义为超声缓解组，而能量多普勒超声阳性(PD>0)患者归类为超声未缓解组。对超声缓解组与超声未缓解组临床参数进行比较，结果显示，病程、初次发病和既往应用生物制剂上差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。在12个月随访期内发现超声缓解组有6例患者(6/33)出现复发，而超声未缓解组有25例患者(25/54)出现复发，两组复发率比较，差异有统计学意义(P<0.05)；进一步分析显示超声缓解组复发患者出现疾病复发的中位时间为7个月，长于超声未缓解组的5个月，但差异无统计学意义(P=0.086)。

表1 超声缓解组与超声未缓解组的临床参数比较

2.2 随访期内临床复发组与临床未复发组患者临床参数比较随访期内RA疾病临床复发30例(34.5%)，57例(65.5%)患者呈持续缓解状态，将其分为临床复发组和临床未复发组；以随访期初始基线参数来进行组间比较，结果显示年龄、病程、是否初次发病、初始CRP和初始超声缓解差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 随访期RA临床复发组与临床未复发组的临床参数比较

2.3 临床缓解期RA患者疾病再复发的危险因素分析以随访期RA疾病再复发作为因变量，以年龄、病程、既往生物制剂使用、是否初次发病、初始是否超声缓解和初始CRP作为自变量，进行多因素logistic回归分析，结果显示，发病年龄、初次发病和超声缓解是疾病持续缓解的预测因素。见表3。

表3 临床缓解期RA患者疾病再复发的多因素分析

3 讨论

RA目标治疗策略的推广使患者能够比较迅速地达到临床缓解期，达标治疗的优点在延迟出现影像学进展、保护关节功能和改善长期预后等方面已在多项临床研究中得到证实[4]。Spinella等[5]研究表明虽然RA疾病治疗后临床症状出现显著缓解，但是肌骨超声证实仍然存在关节及滑膜进行性损伤，这表明临床缓解和预后之间存在一定差异。既往有研究表明达到临床缓解的RA患者在超声影像检查下亚临床滑膜炎仍较为普遍存在[6]。这提示可能通过进一步应用药物降低疾病活动度控制关节滑膜炎症进展，进而延缓关节侵袭进展并改善长期预后。

本研究显示，在临床缓解期内仅有37.9%患者达到超声缓解的标准，近2/3患者仍存在影像学上定义的亚临床滑膜炎，这和耿研等[7]的报道一致，进一步说明RA患者分层管理疾病的重要性。因此，临床症状缓解并不能作为判断关节损害终止的标准，由于亚临床滑膜炎症在疾病临床缓解期内隐匿性进展，很难被传统体格检查和实验室检查发现，这可能是引起临床缓解RA患者出现缓解复发交替和影像学进展的重要因素。

肌骨超声作为一项费用低廉、可推广且操作性较强的影像学检查技术，通过准确检查受累关节滑膜、骨侵蚀状况、关节周围组织形态改变、滑膜血管翳和小血管血流信号等，评估RA患者药物疗效、疾病复发风险及关节远期受损风险等。本研究发现在12个月随访期内超声缓解组仅有6例患者(18.2%)出现复发，而超声未缓解组有25例患者(46.3%)出现疾病复发，两组疾病复发率比较有差异。同时随访期内临床复发组和临床未复发组的两组比较分析显示年龄、病程、是否初次发病、初始CRP和初始超声缓解也均有差异，这与国外研究[8]的报道结果有相似之处。上述研究均表明动态监测亚临床滑膜炎是RA患者达标治疗的有力影像学证据。另一方面，很多研究指出虽然超声下缓解具有显著的临床获益，可是患者的获益和为实现超声下缓解而额外增加的经济负担以及可能出现的药物副作用需要临床医生谨慎权衡后制定合理诊疗方案[6-7]。

本研究设计上更加关注RA患者临床缓解的持续性，因为持续临床缓解重要意义在于其对于患者关节功能学等预后指标的持续性改善[8]。既往有研究指出持续临床缓解(临床缓解≥6个月)应该被视为更为理想的治疗目标[7]。本研究显示，发病年龄、初次发病和超声缓解是疾病持续缓解的预测因素。有研究在IMPROVED 试验中也发现年轻初发RA患者在持续缓解中能获益更多[9]。本研究局限性在于随访期较短，患者依从性有限。保持RA疾病低度活动性有助于降低患者短期复发风险，但从长远获益来看，以超声下亚临床滑膜炎缓解为目标的治疗方案能否改善患者的长期预后仍然存在争议之处，需要进一步随机大样本量的长期随访研究来证实。本研究结果提示对于早期发病的年轻患者来说，在其基线疾病活动度较低情况下，可以通过持续监测超声下关节滑膜炎缓解作为疾病长期持续临床缓解的预测因素，这或许在采取更严格达标治疗后对于改善患者远期预后有益。

在当前临床缓解为目标的达标治疗基础上，通过持续监测超声下亚临床滑膜炎对疾病预后评估提供可靠的影像学证据；在短期随访中，超声缓解是RA疾病持续缓解的独立预测因素，这可能有利于制定更严格的诊疗目标来改善疾病的长期预后。