促性腺激素释放激素激动剂预处理周期对子宫腺肌病患者体外受精/卵胞浆内单精子注射-胚胎移植助孕结局的影响

马琳娜，余婷，翟军

(郑州大学第一附属医院 生殖医学中心，河南 郑州 450052)

子宫腺肌病是指子宫内膜腺体及间质侵入子宫肌层，通常表现为经量过多、经期延长、进行性痛经、不孕等[1]。随着阴道超声和磁共振等成像技术的发展，子宫腺肌病检出率得到提高[2]。目前体外受精-胚胎移植(invitrofertilization-embryo transfer，IVF-ET)是子宫腺肌病合并不孕患者最常见的治疗手段，但患者子宫容受性降低导致IVF助孕过程中妊娠率低，流产率高，对妊娠结局产生不良的影响[3-4]。有研究比较在IVF前使用促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin-relesasing hormone agonist，GnRH-a)预处理的子宫腺肌病患者及未使用GnRH-a预处理患者的妊娠结局，结果显示与接受GnRH-a预处理的子宫腺肌病患者相比，未接受GnRH-a预处理的患者流产率显著升高[5-6]。目前关于子宫腺肌病合并不孕患者最优的IVF/卵胞质内单精子显微注射(intracytoplasmic sperm injection，ICSI)降调节方案尚无统一的共识，对于子宫过大(≥12孕周)患者多采用3～6个周期的GnRH-a预处理以缩小子宫体积达到提高妊娠率的目的，但对于子宫体积<12孕周的不孕患者IVF助孕前GnRH-a降调节周期的选择及与妊娠结局的关系尚不清楚。本文通过回顾性病例对照研究，分析应用1个周期GnRH-a降调节的卵泡期长效长方案和2个周期GnRH-a降调节的超长方案对子宫腺肌病不孕患者 IVF/ICSI-ET结局的影响，以期寻求合适的促排卵方案。

1 资料与方法

1.1 研究对象回顾性分析于2014年1月至2019年6月在郑州大学第一附属医院生殖医学中心行第一周期IVF/ICSI-ET助孕治疗的201例子宫腺肌病患者。纳入标准：(1)经阴道超声检查诊断为子宫腺肌病患者，超声下特征性表现为子宫增大，前壁或后壁不对称性增厚，子宫肌层混合低回声伴或不伴无回声囊腔，肌层成栅栏状改变，子宫结合带边缘模糊，子宫肌层血流信号增强；(2)第1周期行IVF/ICSI助孕治疗并采用卵泡期长效长方案或超长方案[7]；(3)子宫体积<12孕周，年龄<40岁，基础卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，FSH)<12 IU·L-1，BMI≤28 kg·m-2。排除标准：(1)多囊卵巢综合征；(2)子宫发育畸形；(3)重度宫腔粘连；(4)输卵管积水；(5)卵巢发育不良或者异常；(6)染色体异常及可能对妊娠产生影响的疾病，如糖尿病、高血压、甲状腺功能紊乱等。根据应用的促排卵方案将患者分为卵泡期长效长方案组(A组，应用1个周期GnRH-a，119例)、超长方案组(B组，应用2个周期GnRH-a，82例)。

1.2 标本采集及实验室检查方法在患者自然状态下月经来潮2～4 d(或者停经50 d以上)空腹抽血，采用电化学发光免疫试剂盒(罗氏，德国)检测FSH、黄体生成素(luteinizing hormone，LH)、睾酮(testosterone，T)、雌激素(estrogen，E2)、孕激素(progesterone，P)、泌乳素(prolactin，PRL)及抗苗勒管激素(anti-mullerian hormone，AMH)水平。

1.3 促排卵方案

1.3.1A组 月经第2天或第3天通过肌内注射长效GnRH-a(法国益普生公司，批准文号H20110094)3.75 mg进行垂体降调节，28～30 d后开始促排卵。

1.3.2B组 月经第2天或第3天肌内注射长效GnRH-a(法国益普生公司，批准文号H20110094)3.75 mg进行垂体降调节；注射后28 d返院注射长效GnRH-a 3.75 mg，注射后28～30 d开始促排卵。

两组患者1支或2支GnRH-a垂体降调节后28～30 d返院进行阴道B超及FSH、LH、E2、P检测，以查看是否已达到降调节标准(卵泡直径<5 mm，FSH<5 IU·L-1，E2<50 ng·L-1，LH<5 IU·L-1)。临床医生根据卵泡数目和激素状况确定Gn起始剂量，据患者卵巢反应及卵泡生长情况及时调整促性腺激素(gonadotropin，Gn)用量，必要时加用人绝经期促性腺激素(珠海丽珠制药公司，批准文号H10940097)。当2个主导卵泡直径≥18 mm或2/3卵泡直径≥16 mm时给予单次肌内注射重组人绒促性素注射液250 μg(意大利默克雪兰诺公司，批准文号S20130091)或注射用绒促性素(珠海丽珠制药公司，批准文号H44020674)2 000 IU，注射后36～37 h经阴道超声引导下穿刺采卵。取卵当日进行黄体支持。

1.4 观察指标

1.4.1一般资料 年龄、身体质量指数(body mass index，BMI)、不孕类型、不孕年限、基础FSH、降调前子宫长径、降调前子宫前后经、窦卵泡数。

1.4.2IVF/ICSI治疗数据 降调节周期(注射1次GnRH-a 3.75 mg为1周期)、Gn天数、Gn用量、注射人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，HCG)日内膜厚度、HCG日E2水平、获卵数、平均移植胚胎数。

1.4.3胚胎种植后的妊娠结局 受精率(受精卵总数与总获卵数之比)、优胚率(优质胚胎数与正常受精卵裂胚胎数之比)、种植率(孕囊数与总移植胚胎数之比)、妊娠率(临床妊娠周期数与移植周期数之比)、活产率(活产周期数与移植周期数之比)、早产率(早产周期数与临床妊娠周期数之比)。

2 结果

2.1 一般资料两组患者的年龄、不孕年限、BMI、不孕类型、基础FSH、窦卵泡数、降调节前子宫体长径、前后径比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者基础特征

2.2 促排卵方案IVF/ICSI-ET结局两组患者Gn天数、Gn用量、HCG日内膜厚度、HCG日E2水平、获卵数、移植胚胎数、2PN受精率、优胚率、种植率、妊娠率、流产率、活产率、早产率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2、3。

表2 两组患者IVF/ICSI治疗数据比较

表3 两组患者IVF/ICSI治疗数据比较

2.3 与临床妊娠相关因素的二元logistic回归分析将年龄、BMI、基础FSH、窦卵泡数、促排卵方案等进行二元logistic回归分析，结果显示，患者年龄与临床妊娠呈负相关(P<0.05)，窦卵泡数与临床妊娠呈正相关(P<0.05)。见表4。

表4 与临床妊娠相关因素的logistic回归分析

3 讨论

临床研究发现子宫腺肌病合并不孕患者在IVF/ICSI助孕过程中临床妊娠率低，流产率高，活产率下降。然而，子宫腺肌病影响妊娠结局的机制尚不清楚，可能是子宫内膜及肌层血供异常，子宫内膜容受性下降及局部免疫功能异常等[8-10]。研究显示，子宫腺肌病患者行IVF助孕前应用GnRH-a预处理以改善妊娠结局。Hou等[11]比较了子宫腺肌症患者分别接受超长方案(至少应用3个周期GnRH-a)、长方案促排卵的妊娠结局，结果显示，与长方案相比，超长方案组患者临床妊娠率、种植率、活产率明显升高。GnRH-a具有持续降调节降低雌激素水平、调节免疫活性、缩小病灶恢复子宫形态等功能[12]。在进行IVF治疗前，使用GnRH-a对子宫腺肌病进行预处理，可有效作用于病灶部位诱导细胞凋亡，减少炎症反应和血管生成，缓解疼痛，缩小子宫体积，改善内膜容受性，从而改善妊娠结局[13-15]。但长期应用GnRH-a可能使垂体抑制过深而影响卵巢的反应性，同时可使患者出现潮热、出汗、睡眠障碍等围绝经期症状，甚至骨质疏松的风险。

目前对子宫腺肌病患者行IVF助孕前GnRH-a预处理周期数并没有统一的共识。本研究显示应用1个周期及2个周期GnRH-a预处理，两组患者Gn天数、Gn用量、HCG日内膜厚度、HCG日E2水平、获卵数、优胚率等均未见明显差异。两组患者优胚率、种植率、妊娠率、流产率、活产率、早产率等差异无统计学意义。logistic回归分析显示年龄、窦卵泡数是子宫腺肌病患者临床妊娠的影响因素，而GnRH-a预处理周期数与妊娠结局无明显相关性，表明对于子宫体积<12孕周的子宫腺肌病患者，应用1个周期GnRH-a预处理的卵泡期长效方案可以达到与应用2个周期GnRH-a预处理超长方案相同的临床结局。年龄、窦卵泡数是评价卵巢储备功能的重要指标，研究显示年龄及窦卵泡数能一定程度反映卵巢反应性[16]，随着年龄的增长，窦卵泡数逐渐减少，临床妊娠率降低，流产率增加[17]。刘慧等[18]也对比了子宫腺肌病患者接受卵泡期长效长方案、改良长方案、超长方案3种不同促排卵方案的临床妊娠结局，结果显示，3组临床妊娠率、活产率等未见明显差异，但与卵泡期长效长方案相比，改良长方案和超长方案获卵数及可利用胚胎数增多，综合患者获益风险比，改良长方案可能优于卵泡期长效长方案及超长方案。本研究结果显示，卵泡期长效长方案与超长方案两组获卵数、优胚率等无明显差异，研究结果的不同可能是纳入人群的不同所致。

因此，卵泡期长效长方案可以作为子宫体积<12孕周的子宫腺肌病患者行IVF/ICSI助孕的较好选择方案。但由于本研究样本量偏小，且为回顾性研究，仍需要大样本前瞻性随机对照研究进一步证实。