肾透明细胞癌口腔转移1例报道

苏培培，刘飞，孙萍

(河南大学第一附属医院 肿瘤科，河南 开封 475000)

口腔转移性肿瘤极为罕见，约占所有口腔肿瘤的1%[1]。最常见的口腔原发肿瘤转移来自肺、乳腺、肾、肝、前列腺和结直肠等器官。肾细胞癌约占成人实体瘤的3%，是第3位最常见的转移到头颈部的肿瘤，仅次于乳腺癌和肺癌。恶性肿瘤转移病灶与口腔原发良性病变类似，因此，临床诊断面临着一系列挑战，且肿瘤的发生、发展具有隐匿性，患者往往原发肿瘤症状不典型，口腔转移可能是首发症状，容易导致临床误诊、漏诊。本研究报道肾透明细胞癌口腔转移1例临床资料，为临床工作提供参考。

1 病例资料

1.1 病史患者男，62岁，患者既往肾透明细胞癌肿瘤病史2年5个月。2017年3月1日患者因血尿、排尿困难1个月就诊于当地医院诊断为肾脏恶性肿瘤，行全麻下腹腔镜下后腹腔左侧肾癌根治术。术后免疫组化：Vimentin(+)，CD10(+)，CA-9(+)，CK7(-)，PAX8(+)，P504S(部分+)，TFE-3(-)，Ki-67%(8%+)。左侧及肾周脂肪常规染色结合免疫组化标记，符合肾透明细胞癌，肿瘤侵透肾被膜，未侵及肾盂，输尿管断端未见癌累及，肾门静脉未见癌栓(图1)。2018年10月10日患者自觉左胸部隐痛，当地医院复查CT提示双肺多发转移、纵隔淋巴结多发转移、左锁骨骨转移，患者因经济原因拒绝靶向治疗，给予患者吉西他滨联合卡培他滨联合化疗；2019年2月患者因左胸壁、锁骨上窝区出现一7 cm×3 cm×2 cm肿物，因肿物局部皮肤张力高，有破溃风险，伴有疼痛，疼痛数字评定量表(numerical rating scale，NRS)评分6分，药物控制效果不佳，给予患者局部肿物放疗缓解症状；2019年7月患者入院复查，CT提示双肺新发病灶，伴有肋骨、髂骨破坏明显，患者口服索拉非尼治疗至今，疗效评价疾病稳定。2019年8月1日，患者以发现口底肿物1个月为主诉就诊于河南大学第一附属医院。1个月前自觉舌下口底处花生米大小肿物，质软，活动度可，大小约1 cm×1 cm×1.5 cm，无疼痛、出血；后自觉肿物进行性增大，大小约1.5 cm×2 cm×3 cm，伴有进食障碍、发声障碍，无疼痛、出血、麻木。为求进一步治疗，2019年9月5日就诊于河南大学第一附属医院。患者既往糖尿病病史、高血压病史6 a，平时口服药物，血糖、血压控制可。

1.2 查体神志清，精神好，营养良好，正常面容。左锁骨上可触及一大小约7 cm×3 cm×2 cm的类圆形隆起，质硬，边界规则，轻压痛。舌下口底可见一菜花样肿物，色灰白，表面附着白苔，大小约1.5 cm×2 cm×3 cm，质韧，活动度差，无触痛、出血；咽无充血，扁桃体无肿大。双侧胸廓对称，呼吸活动度双侧对称。胸廓对称无畸形，双侧语颤正常，双肺呼吸音弱，左肺呼吸音低，双肺未闻及明显干湿性啰音及胸膜摩擦音。心律齐，未闻及病理性杂音。腹平软，左腰部可见一长约5 cm手术瘢痕，全腹未触及包块，无压痛、反跳痛，肝脾肋缘下未触及，双肾区无叩击痛，移动性浊音阴性，肠鸣音正常。双下肢无水肿。神经系统查体(-)。

1.3 辅助检查血常规、电解质、肝肾功能、凝血功能均未见明显异常。肿瘤标志物：癌胚抗原11.54 μg·L-1(参考值0～5 μg·L-1)，甲胎蛋白3.05 μg·L-1(参考值0～8.78 μg·L-1)，糖类抗原125 24.20 kU·L-1(参考值0～31.7 kU·L-1)，糖类抗原199 10.72 kU·L-1(参考值0～37 kU·L-1)。颈部、胸部及腹部CT：双颈部淋巴结较前增大不明显，肺部结节及纵隔多发肿大淋巴结较前变化不明显，左锁骨及周围软组织影较前变化不明显、左肾切除术后。

1.4 治疗及预后排除手术禁忌，请口腔科会诊后，考虑患者局部病灶影响进食、发音，2019年9月10日患者于口腔科行左口底恶性肿瘤扩大切除术联合局部组织皮瓣修复术，术后对答正常，给予患者口腔局部换药、对症抗感染、营养支持治疗。左口底肿物：灰白灰红色组织1块，大小5 cm×1.8 cm×1.2 cm，局部见一灰绿色肿物，大小2.5 cm×1.2 cm×1.0 cm，切面灰白灰红色质软。术后免疫组化：Vimentin(+)，CD10(+)，CA-9(+)，CK7(-)，PAX8(+)，Ki-67%(6%+)，CEA(-)，P63(-)，CK5/6(-)；(口底肿物)常规染色结合免疫组化标记，符合肾透明细胞癌口腔转移(图2)。患者术后切口恢复良好，仍继续口服索拉非尼靶向治疗至今。

注：A为肾实质常规病理；B为免疫组化Vimentin。图1 肾癌术后HE染色(×400)及免疫组化

注：A为口腔肿物常规病理；B为口腔肿物免疫组化CA-9。图2 口腔术后HE染色(×400)及免疫组化

2 讨论

肾细胞癌占成人恶性细胞的3%，肾透明细胞癌是肾细胞癌的一个亚型，占80%～90%，肾细胞癌最常见的远处转移部位包括肺(33%～72%)、腹下淋巴结(3%～35%)、骨(21%～25%)、脑(7%～13%)和肝(5%～10%)[2]。Hirschberg等[3]研究发现，牙龈和肺泡黏膜是口腔内转移最常见的部位(54.8%)，其次是舌头(27.4%)，口底转移目前报道极少见。大约1/3的恶性肾肿瘤患者在诊断时出现转移，40%～50%的患者在初次诊断后会出现远处转移。肾细胞癌的口腔转移国内报道少见，在2009年之前的外文文献报道中发现只有大约90例患者[4]。

肾癌远处转移的途径包括直接浸润、淋巴结转移和血行转移为主；脊椎静脉丛可能为肾癌头颈转移提供路径，这种无瓣膜系统从颅骨延伸到骶骨，理论上对肿瘤栓子的免疫力较低[5-6]，从而更容易发生头颈部转移。根据肾透明转移特点，考虑肾透明细胞癌口腔转移为血行转移，肾细胞癌容易发生局部血管侵犯，这为肿瘤远处转移提供有利条件；肾细胞癌高表达血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)、血小板衍生生长因子受体和碱性成纤维细胞生长因子[7]，从而使肾细胞癌更具有远处转移潜力[8]。本病例患者既往原发疾病为肾透明细胞癌，治疗过程中出现口底肿物，应考虑透明细胞癌口腔转移癌可能，同时需要与口腔原发透明细胞肿瘤鉴别，包括黏液表皮样癌、牙源性癌等，因透明细胞癌光镜下细胞形态相似，常需要免疫组织化学染色用于不同细胞间的鉴别，黏液表皮样癌CEA、Keratin、EMA阳性表达，同时EMA阳性表达提示上皮分化来源；牙源性癌肿瘤细胞表达CK8、CK13、CK19、EMA和抗成釉细胞瘤抗体。本病例患者口腔肿物免疫组化结果提示Vimentin(+)，PAX8(+)，CD10(+)，CA-9(+)，提示口腔肿物为肾脏透明细胞癌来源。

对于肾癌晚期患者，尽可能采取多学科治疗模式，以达到临床最大获益。药物治疗上，肾细胞癌对化疗不敏感，以往治疗常选用白介素-2、干扰素等免疫治疗。近年来，VEGF、VEGFR和mTOR受体抑制剂在肾细胞癌异常的信号通路发现，导致了新的分子靶向治疗的快速发展，如索拉非尼、舒尼替尼、依维莫司、贝伐珠单抗等已经被批准用于肾细胞癌的首选治疗；其他放疗、手术等姑息治疗必须建立在充分评估的前提下，以提高患者的生活质量和延长患者的生存时间为目的[9]。有研究证实肾癌传统上被认为是放疗不敏感的肿物[10-11]。但Azam等[12]认为放射治疗在肾癌转移病灶治疗中是有效的，可以实现肿瘤局部控制。对于口腔孤立转移病灶，尽可能早期行姑息手术切除，以提高生活质量和提高生存率，降低因肿瘤引起的疼痛和出血、感染的发生概率[13]。本病例患者复发后一线治疗，选取化疗为主的全身抗肿瘤治疗，短时间内既往疾病迅速进展，后选择口服索拉菲尼靶向治疗至今，明显从靶向治疗中得到获益，左胸壁、锁骨上窝区转移，给予局部放疗后病灶得以有效控制，口腔转移瘤行手术治疗后，生活质量得到进一步提升。

肾细胞癌的口腔转移非常罕见，往往提示疾病到达终末期，预后较差，很多肾细胞癌患者首发症状为口腔内肿块，而无泌尿系临床表现，如腹痛、血尿和腹部肿块等症状。对于临床上口腔肿块患者，要详细询问患者肿瘤病史，同时行全面系统的检查，寻找疾病病因，以防漏诊、误诊。肾细胞癌口腔转移后，尽管总体预后较差，但应积极给予患者选择治疗方案，包括免疫治疗、酪氨酸激酶抑制剂和参与临床试验等，以提高患者生活质量，延长患者生存时间。