他克莫司缓释胶囊在CYP3A5不同基因型肾移植受者中浓度/剂量值的差异

王世磊，丰贵文

(郑州大学第一附属医院 肾移植科，河南 郑州 450052)

肾移植是治疗终末期肾病(end stage renal disease，ESRD)最有效的方法，近年来，肾移植受者人肾存活率随着各种新型免疫抑制剂的应用而得到提高。他克莫司(tacrolimus，FK506)因其免疫抑制效果好，肝肾毒性等不良反应少，已成为肾移植术后一线的免疫抑制药物[1]。有文献发现，他克莫司缓释胶囊在肾移植疗效方面不劣于他克莫司普通胶囊，且因服用方便(每日给药1次)，能提高患者的依从性，同时其血药浓度更加平稳，不良反应发生率低，在临床上的应用越来越多[2]。

研究表明，他克莫司主要由在肝脏和小肠部位表达的细胞色素P450 3A(CYP3A)酶代谢[3-4]。CYP3A又分为CYP3A4、CYP3A5、CYP3A7、CYP3A43等亚型，其中CYP3A4和CYP3A5是CYP3A亚族的主要成分，也是参与他克莫司代谢的主要催化酶[5]。CYP3A5基因多态性是影响肾移植受者体内他克莫司血药浓度的重要因素，携带等位基因CYP3A5*1者会显著表达CYP3A5酶，而CYP3A5*3/*3纯合子基因型几乎不表达CYP3A5酶[6]。

目前未见不同CYP3A5基因型肾移植受者应用他克莫司缓释胶囊后血药谷浓度/剂量值(concentration/dose，C0/D)差异的相关报告。因此，本研究回顾性分析郑州大学第一附属医院31例不同CYP3A5基因型肾移植受者口服他克莫司缓释胶囊后在不同时间点C0/D值差异和特点，为肾移植术后的个体化免疫抑制剂用药方案提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性分析2019年8月至2020年2月在郑州大学第一附属医院肾移植科进行肾移植手术并在门诊定期规律随访患者31 例，术后免疫抑制剂方案采用他克莫司缓释胶囊、吗替麦考酚酯联合甲泼尼龙，术前行CYP3A5基因检查。纳入此研究的31 例受者中，21 例受者为器官捐献供肾，10 例受者为亲属活体供肾；男性19 例，女性12 例；CYP3A5基因型*1/*1者2例、*1/*3者10例和*3/*3者19例。本研究经郑州大学第一附属医院医学伦理委员会批准通过。

1.2 受者纳入标准及排除标准纳入标准：(1)首次肾移植；(2)术前已测定CYP3A5基因型；(3)术后采用他克莫司缓释胶囊、MMF联合甲泼尼龙。排除标准：(1)群体反应性抗体>10%的受者；(2)ABO血型不符肾移植受者；(3)手术前后出现肝脏类疾病或严重的心、肺疾病者；(4)他克莫司缓释胶囊转换为普通制剂或环孢素或西罗莫司者；(5)研究期间未遵医嘱用药，私自停药、加药或换药者；(6)随访期间退出导致资料不完整者。

1.3 分组术前利用聚合酶链反应限制性片段长度多态性分析法测定他克莫司基因型，依据CYP3A5基因型的结果将31例受者分为两组。CYP3A5基因*1/*1、*1/*3型为快代谢组，*3/*3型为慢代谢组。

1.4 免疫抑制剂方案(1)他克莫司缓释胶囊(Astellas Ireland Co.，Ltd，国药准字 J20150056，新普乐可复)初始剂量0.12～0.15 mg·kg-1，每日1 次，晨起空腹口服给药。术后0～6个月调整并维持他克莫司浓度为8～10 μg·L-1，术后6～12 个月维持他克莫司浓度5～8 μg·L-1。(2)吗替麦考酚酯(上海罗氏制药有限公司，国药准字 H20031277，骁悉)剂量为体质量≥70 kg的受者为每日1.5～2.0 g，体质量在50～69 kg的受者为每日1.5 g，体质量≤49 kg的受者为每日1.0 g，每天分2次口服。(3)甲泼尼龙(Pfizer Italia S.r.l，进口药品注册证号 H20150245，美卓乐)术后以40 mg·kg-1剂量静脉给药6～7 d，后改用口服，以每日8～12 mg剂量维持。

1.5 他克莫司血药浓度样本采集与检测严格给药时间和采血时间，晨起饭前1 h空腹口服他克莫司缓释胶囊，每日1 次。次日早晨服药前，抽取患者静脉血2 mL，加入EDTA抗凝管中，运用酶联免疫吸附测定法检测他克莫司全血谷浓度(C0)。

1.6 观察指标(1)收集两组受者术前基线资料、术后第3、7、14天及第1、2、4、6、8、10、12个月的他克莫司谷浓度(C0)、他克莫司用量(D)，计算他克莫司C0/D值。(2)术后两组患者CYP3A5基因型结果。(3)不良反应。

2 结果

2.1 一般资料快代谢型和慢代谢型两组受者的术前年龄、性别、体质量、血清肌酐、肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)、谷丙转氨酶(alanine transaminase，ALT)、血红蛋白及白蛋白水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组肾移植受者的基本资料

2.2 肾移植受者C0/D值对两组患者术后第3、7、14天及第1、2、4、6、8、10、12个月的C0/D值进行重复测量方差分析，由于不满足球形检验，分析结果以Greenhouse-Geisser校正结果为准。分析结果显示，组别因素和时间因素存在交互作用(F=2.531，P=0.028)。时间因素的效应有统计学意义(F=9.910，P<0.001)，组别因素的效应有统计学意义(F=15.470，P<0.001)。由于存在交互作用，组间差异随时间不同而改变，两组间C0/D值的比较用两独立样本t检验，慢代谢组受者的C0/D值在术后1 a内均高于快代谢组受者，且在第7天及第2、6、8、10、12个月的差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组肾移植受者他克莫司浓度剂量比较

2.3 不良反应快代谢组血糖升高3例、肝功能损伤1例、肺部感染1例；慢代谢组血糖升高4例、肺部感染1例。无单个患者合并多种不良反应。血糖升高均发生在肾移植术后早期，通过应用胰岛素和降糖药物均可得到控制。肝功能异常经过保肝药物治疗也得到好转。肺部感染患者接受抗菌药物治疗后均痊愈。快代谢组总不良反应发生率[41.7%(5/12)]与慢代谢组[26.3%(5/19)]比较，差异无统计学意义(P=0.447)。

3 讨论

他克莫司作为肾移植后的一线免疫抑制药物，在临床上被广泛使用，但是其药效易受到食物的影响，通常会要求患者在空腹或饭前1 h或饭后2 h服用，且每日2次，这使患者对他克莫司的依从性显著降低[7-8]。他克莫司缓释胶囊因其服用次数少(每日1次)，且血药浓度更平稳，在临床使用频率也越来越高[9]。

本研究显示，慢代谢组受者的C0/D值在术后1 a内均高于快代谢组受者，且在第7天及第2、6、8、10、12个月的差异有统计学意义。这说明受者CYP3A5基因型的不同会影响受者术后他克莫司C0/D值，这对肾移植受者术后应用他克莫司缓释胶囊具有一定的参考作用[10-11]。Zhang等[12]研究针对83例中国肾移植术后受者，通过比较快代谢组和慢代谢组肾移植术后12个月内的他克莫司血药浓度，发现要想达到目标浓度，前者比后者需要更大剂量的他克莫司。这说明表达功能性CYP3A5酶的快代谢组受者对他克莫司的代谢比较快，生物利用度比较低，因此，比慢代谢组受者需要更高的剂量。

他克莫司可以引起多种药物相关不良反应，如神经毒性、肾毒性、移植后糖尿病、高血压等[13]。本研究中，两组受者总不良反应发生率无明显差异，且通过临床干预后均发生好转。国外研究表明，表达CYP3A5酶的快代谢受者在肾毒性等不良发应的发生率高于慢代谢受者，原因可能是快代谢组受者他克莫司代谢产物在组织内的沉积更多[14]。这提示可以根据肾移植术后患者CYP3A5基因型与相关不良反应的关系，筛选出他克莫司药物不良反应的高危患者，密切关注其临床相关指标。

本研究通过分析口服他克莫司缓释胶囊的不同CYP3A5基因型受者之间C0/D值的差异，对比不良反应的发生率，进行遗传基因组学指导患者个体化用药的实践，以便为患者制定合理的初始用药剂量及术后维持用药剂量方案，降低不良反应的发生率，将现阶段临床常规用药方案转变为更有效、安全的个体化用药方案。

由于本研究病例数较少，后续将根据现有的研究情况，进一步扩大入组病例，进行更为详细研究分析。