利拉鲁肽联合二甲双胍对2 型糖尿病患者左心室舒张功能及炎症因子水平的影响

王晓洲 吴仰帆 栾晓军

2 型糖尿病(T2DM)是一种常见的慢性内分泌代谢性疾病,临床上会导致多种并发症的产生。其中,血管并发症是2 型糖尿病的主要危害之一［1］。然而严格的血糖控制并不能显著降低心血管事件发生的风险,可见其发病机制不仅与血糖相关［2］。胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是进餐后小肠L细胞分泌的一种肠促胰素,通过刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、减缓胃排空等多种途径参与维持体内血糖稳态［3］。研究表明,GLP-1 受体激动剂利拉鲁肽(Liraglutide)在降糖的同时具有显著的抗炎作用,也可以抑制动脉粥样硬化,通过抗炎、改善氧化应激、改善内皮功能障碍、抑制平滑肌细胞增殖、抗凝及稳定斑块等方面改善心肌损伤及心肌纤维化,达到降低心血管疾病及死亡风险的作用［4］。临床上已经证实,联合使用二甲双胍与利拉鲁肽能够改善2 型糖尿病合并冠心病患者的血脂水平与心功能［5］。左心室舒张功能受损是糖尿病心脏损害的早期征象,早期发现和干预大多数患者可以逆转恢复,因此,加强早期无症状的左心室舒张功能评估至关重要,目前为止,还没有利拉鲁肽对于糖尿病患者左心室舒张功能影响的临床研究。本研究拟通过随机临床实验探究联合使用二甲双胍与利拉鲁肽能否在早期改善2 型糖尿病患者左心室舒张功能,并分析血脂、血糖与炎症因子水平的改善与该联合治疗方案心保护作用的相关性。现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2018 年8 月～2019 年8 月于佛山市第一人民医院内分泌科住院的2 型糖尿病患者98 例,符合糖尿病［世界卫生组织(WHO),1999］的诊断标准。其中,男56 例,女42 例,平均年龄54.25 岁。将患者随机分为二甲双胍+利拉鲁肽组和二甲双胍+甘精胰岛素组,每组49 例。

1.2纳入及排除标准

1.2.1纳入标准 ①年龄18～70 岁；②使用稳定剂量二甲双胍治疗＞3 个月；③HbA1c 7.0%～10.0%；④筛选前至少12 周内体重无明显变化；⑤超声心动图检查显示左心室射血分数(LVEF)＞50%；⑥同意在整个研究过程中继续保持以往的饮食和运动习惯,治疗期间未使用他汀类降脂药和血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)降压药物；⑦自愿签署书面知情同意书,并能遵守研究要求。

1.2.2排除标准 ①1 型糖尿病、特殊类型糖尿病；②有显著临床意义的糖尿病慢性并发症,如增殖性视网膜病变；③曾患或现患缺血性心脑血管病或周围血管疾病者；④在筛选前最近12 周内,收缩压＞160 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)和(或)舒张压＞100 mm Hg；⑤有胰腺或甲状腺疾病史；⑥2 型糖尿病合并妊娠者。

1.3方法 两组受试者在原有二甲双胍治疗方案不变的基础上(2 g/d),二甲双胍+利拉鲁肽组加用利拉鲁肽0.6 mg 皮下注射,1 次/d,共1～2 周,此后剂量1.2 mg,1 次/d,疗程为12 周。二甲双胍+甘精胰岛素组加用甘精胰岛素1 次/d、睡前皮下注射,起始剂量为0.1～0.3 IU/kg,根据血糖调整胰岛素用量,直到空腹血糖(FBG)≤6.0 mmol/L,疗程为24 周。

治疗前收集全部受试者的一般临床资料,检测血压、体重、体质量指数(BMI)等基本信息,葡萄糖氧化酶法测定FBG,化学发光法测定HbA1c,全自动生化分析仪测定血脂七项,酶联免疫吸附测定法(ELISA)测定IL-6 及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等指标水平,采用脉冲多普勒测量舒张期二尖瓣血流频谱(E、E/A),采用组织多普勒测Em、二尖瓣环处舒张晚期最大运动速度(Am)、Em/Am、E/Em等,综合评价左心室舒张功能。治疗12 周和24 周时复查上述指标,比较两组受试者以上指标的变化。

1.4统计学方法 采用SPSS18.0统计学软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差()表示,组内治疗前后比较采用单因素方差分析,同一时间两组间比较用两独立样本t 检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验；相关性检验采用Pearson 相关分析。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1两组患者的基本资料、临床生化指标、心功能指标比较 98 例2 型糖尿病患者接受了临床实验,其中52 例患者没有符合纳入标准,或没有完成最后的测试。因此本实验针对剩余46 例患者进行了分析测试与统计学分析。其中,二甲双胍+利拉鲁肽组24 例,二甲双胍+甘精胰岛素组22 例。46 例受试患者中,65.22%(30/46)为男性,平均年龄为51.97 岁(37～66 岁),其中糖尿病的平均病程为21.86 年(8～30 年),平均HbA1c 为7.96%。两组患者的基本资料、临床生化指标、心功能指标比较,差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

表1 两组患者的基本资料、临床生化指标、心功能指标比较 ［n(%),］

表1 两组患者的基本资料、临床生化指标、心功能指标比较 ［n(%),］

注：两组比较,P＞0.05；eGFR：CKD-EPI 公式估算的肾小球滤过率；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇

2.2二甲双胍+利拉鲁肽治疗对患者左心室舒张功能的影响 两种疗法均显著控制了血糖水平,使用二甲双胍+甘精胰岛素没有显著改善患者的左心室舒张功能,而使用二甲双胍+利拉鲁肽治疗12 周后虽然对患者左心室舒张功能指标没有显著性改变,但是24 周后显著提高了E/A 和Em水平,同时降低了E/Em水平,可见该联合治疗方法可以改善糖尿病患者左心室舒张功能,早期预防心血管疾病进展,有效降低心血管疾病风险。见图1。

图1 联合治疗对2 型糖尿病患者左心室舒张功能与血脂血糖的影响

2.3二甲双胍+利拉鲁肽治疗对患者炎症因子的影响 在治疗12 和24 周后,二甲双胍+利拉鲁肽治疗显著降低了患者血浆IL-1 和IL-6 的水平,其他炎症相关因子同样有所差异,但是无显著性。见图2。此结果与前期报道相一致［6］。

图2 两种治疗方式对患者主要炎症因子的影响

2.4血脂、血糖、炎症因子水平与左心室舒张功能改善的相关性分析 Pearson 相关分析显示,虽然两种治疗方式均较好的控制了血糖与血脂,但其变化与患者的左心室舒张功能相关指标没有显著相关性。IL-1 与IL-6 的变化水平与左心室舒张功能改善有较高的相关性(P＜0.05)。可见,利拉鲁肽的抗炎作用可能是其改善2 型糖尿病患者左心室舒张功能的主要作用机制。见表2。

表2 血脂、血糖、炎症因子水平与左心室舒张功能改善的相关性分析

3 讨论

在此研究中,作者发现对于2 型糖尿病患者每天一次联合使用利拉鲁肽和二甲双胍相较于使用二甲双胍与甘精胰岛素24 周,能够在有效控制血糖水平的基础上,显著降低患者炎症因子水平,并改善左心室舒张功能,降低心血管疾病风险。同时,利拉鲁肽对左心室舒张功能的改善可能主要与其炎症抑制作用相关。据作者所知,这是目前首次对联合使用利拉鲁肽和二甲双胍改善左心室舒张功能与炎症关系的前瞻性研究。

血糖控制方面,联合疗法在24 周的疗程中降低了1.00%和0.99%的HbA1c 水平,这与前期的研究结果相似,联合二甲双胍与利拉鲁肽在Vilsbøll 等［7］的研究中降低了1.45%的HbA1c 水平,而Heine 等［8］研究中降低了1.11%。随着糖尿病病情的发展,血糖持续性升高,可导致代谢功能紊乱,引起多组织的慢性损伤。其中心血管疾病是糖尿病的主要并发症之一,血糖持续升高会增加血管通透性,导致冠状动脉粥样硬化,引起心肌梗死、动脉粥样硬化性心脏病、卒中和周围动脉疾病、心力衰竭、心绞痛和高血压等心血管并发症［9］。

二甲双胍是临床常用的降糖药物,其作用机制主要是通过增加周围组织对胰岛的敏感性,从而提高葡萄糖的利用率,同时可抑制肠壁细胞对葡萄糖的摄取及肝糖原的异生作用,从而降低血糖水平［10］。利拉鲁肽作为一种GLP-1 受体激动剂,是远端小肠L 细胞和结肠分泌的一种小分子多肽肠促胰素,通过刺激胰岛素的合成与分泌,从而抑制胰岛B 细胞的凋亡,起到调节血糖水平的作用［3］。但是更为引人关注的是利拉鲁肽能够通过抗炎、抗氧化应激以及调节血管内皮功能与稳定斑块等功能降低心血管风险［4］。其中,利拉鲁肽的抗炎作用在体内外实验中均比较显著,其机制可能与Toll 样受体4(TLR4)、过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)、核因子-κB(NF-κB)介导的炎症通路相关［11,12］。临床上,利拉鲁肽也已经被证实了能够降低2 型糖尿病患者可溶性CD163(sCD163)、IL-1β、IL-6、TNF-α、瘦素(LP)、脂联素(APN)［13］、纤溶酶原激活剂抑制物-1(PAI-1)和C 反应蛋白(CRP)等炎症因子水平［14］。同时抑制人脐静脉内皮细胞中血管细胞粘附分子-1(VCAM-1)、细胞间粘附分子-1(ICAM1)、内皮细胞选择素(E-selectin)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)等基因表达［15］。2 型糖尿病是一种慢性低度炎症反应性疾病,多种炎性因子共同参与2 型糖尿病及其并发症的发生与发展。同时,这种慢性炎症状态是其导致心血管疾病风险的主要原因之一。在炎症状态下大量单核细胞进入动脉分化为巨噬细胞,不断吞噬脂质并分化为泡沫细胞,进而形成动脉粥样硬化斑块脂质核心［16］。炎症细胞因子与活性氧继续扩大炎症反应,释放炎症信号,刺激血管内皮细胞降低一氧化氮(NO)生物利用度,增加内皮素-1 的水平,加重动脉粥样硬化发展［17］。内皮细胞损伤在IL-2、IL-8 等促炎细胞因子的作用下,引起粘附因子表达并增加MCP-1 产生和白细胞活化迁移,促进动脉粥样硬化斑块恶化［18］。另一方面,炎症因子可以促进血管纤维化和血管平滑肌细胞增殖,并向成骨细胞表型转化,促进动脉中层的矿化和钙化。炎症因子和金属蛋白酶共同作用可以改变血管结构,促使血管壁弹性蛋白和胶原蛋白降解［19］。因此利拉鲁肽可能是一个同时有降糖功能并能改善心血管功能的潜在药物。

近些年,联合使用利拉鲁肽和二甲双胍已经被证实能够改善2 型糖尿病合并冠心病患者的血脂水平和心功能［5］,基于利拉鲁肽较好的抗炎作用,作者推测利拉鲁肽联合二甲双胍在治疗2 型糖尿病患者过程中,不仅能改善并发冠心病的2 型糖尿病患者表型,同时能在早期预防心血管疾病的发展,降低并发症风险。而左心室舒张功能受损是糖尿病心脏损害的早期征象。因此,作者评估了这种联合疗法对于左心室舒张功能的影响,结果显示每日一次联合使用利拉鲁肽和二甲双胍治疗24 周后升高了超声心动图E/A 和Em水平,并降低E/Em水平,证明其有效改善了2 型糖尿病患者左心室舒张功能。同时,该联合疗法在12 和24 周后均显著降低了血清IL-1 和IL-6 水平,这与Brock 等［6］的研究结果相一致。但是Hogan 等［13］的报道称利拉鲁肽同样会降低其他炎性因子水平如TNF-α 等,而本实验中对这些因子水平的影响并不显著,进而作者分析了联合疗法对炎症的影响是否与其改善左心室舒张功能具有相关性,作者计算了治疗24 周后炎症因子水平、血糖与血脂主要指标与治疗前基值的差值与E/A、Em/Am、Em、E/Em在这一过程中差值的Pearson 相关系数。结果发现ΔIL-1、ΔIL-6 与ΔE/A、ΔEm/Am、ΔEm、ΔE/Em水平的相关系数达到了0.652～0.852(P＜0.05),说明利拉鲁肽的左心室舒张功能改善与其抗炎作用有很强的相关性,而血脂与血糖水平的相关性并不显著。如前所述,炎症在血管疾病的发生发展过程中起到了重要角色,在有效控制血糖的前提下改善糖尿病患者慢性炎症状态尤为重要。同时,联合使用二甲双胍和利拉鲁肽的安全性也已经被一些实验证实,在一项临床实验中,有2.2%的患者使用该联合疗法后出现了轻微的低血糖,最常见的不良反应为胃肠道不适,个别的患者出现恶心、呕吐等症状。但是在长期使用利拉鲁肽后,严重的胃肠道副作用发生率要低于安慰剂组［10］。

综上所述,联合使用二甲双胍与利拉鲁肽可以改善2 型糖尿病患者左心室舒张功能,其心功能保护作用很可能主要与利拉鲁肽的抗炎作用相关,而不仅仅在于有效控制血糖与血脂水平。其抗炎作用主要在于降低了炎症因子IL-1、IL-6 水平,该联合治疗方法的降糖作用与安全性已经被广泛证实,因此,可以作为有效控制心血管并发症风险2 型糖尿病的治疗手段。