原发性甲状旁腺功能亢进症术后甲状旁腺激素升高9例并文献复习

谢玲玎，王 娜，张金苹，王 昕，陈晓平，张 波，卜 石

(中日友好医院内分泌科，北京 100029)

原发性甲状旁腺功能亢进症 (primary hyperparathyroidism，PHPT) 系甲状旁腺腺瘤、增生或腺癌致甲状旁腺激素 (parathyroid hormone，PTH) 分泌过多导致的一组临床症候群，包括高钙血症症候群、肾结石、肾钙质沉着症和以皮质骨为主的骨吸收增加等。在西方国家，早在20世纪70年代以后，PHPT的表现由有症状转为无症状[1]，而在中国患者大多仍因出现相关症状而就诊，具有典型的临床表现[2-3]。外科治疗是治疗症状性PHPT根治手段，在对PHPT患者甲状旁腺外科术后的随访中发现，有些患者可能出现PTH的再次升高,但并不伴有血钙的升高(normocalcemic parathormone elevation，NPE)，确切的病因仍不清楚。我国目前对PHPT术后的随访十分欠缺，对于术后NPE的报道鲜见。现以中日友好医院内分泌科近2年来收治的9例PHPT术后出现NPE的患者为例，结合相关文献，回顾性分析病例特点和可能的相关因素。

1 资料与方法

1.1 资料

选取2017年8月至2019年11月于中日友好医院内分泌科明确诊断为PHPT、且经外科治疗后6个月内出现NPE的患者9例。患者纳入标准：(1)PHPT的诊断根据病史、骨骼病变、泌尿系统结石和高血钙的临床表现；生化检查显示高钙血症和高PTH血症并存，低磷血症，尿钙排出增多；通过超声、放射性核素扫描定位检查明确甲状旁腺病灶。(2)外科治疗后6个月内出现NPE。NPE的定义为全片段甲状旁腺激素(intact parathyroid hormone,iPTH)>88 ng/L(参考值范围12～88 ng/L),而血钙不高(<2.75 mmol/L)。患者排除标准：排除慢性肾脏病引起继发性或三发性甲状旁腺功能亢进症。

1.2 方法

回顾性分析9例患者的一般资料、临床表现、实验室检查、甲状旁腺高频超声、甲状旁腺99m锝-甲氧基异丁基异腈核素显像+断层扫描。测定患者术后第1天及术后第1、3、6月血清钙、iPTH及25羟维生素D3(25-hydroxyvitamin D3,25OHD3)水平，收集患者术后的治疗方案。

1.3 统计学分析

采用SPSS 25.0 软件进行统计学分析，符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，不符合正态分布的计量资料用中位数和四分位间距表示。

2 结果

2.1 一般资料及临床表现

9例患者中6例为绝经后女性，3例为男性，年龄为[55(54，59)]岁。出现首发症状距明确诊断时间为2～10年。6例均有明显多发骨痛，7例具有乏力、恶心症状，5例有反复双肾结石病史，仅1例为无症状因体检发现血钙升高就诊。9例患者均无骨折史，患者家族中均无类似病史(表1)。

2.2 实验室检查

9例患者入院后检查均存在血钙升高[(3.33±0.48) mmol/L，参考值范围2.00～2.75 mmol/L，图1A]，血磷降低[0.76 (0.74,0.78) mmol/L，参考值范围 0.81～1.78 mmol/L]，24 h尿钙升高[8.1(7.8,12.0) mmol/24 h，参考值范围 2.7～7.5 mmol/L]，病例1、3、5、6、7、8、9 碱性磷酸酶升高[207(176,295) U/L，参考值范围40～150 U/L]，iPTH明显升高[(546.1±257.7) ng/L，图1B]，25OHD3缺乏[(21.0±5.7) nmol/L，<25 nmol/L定义为缺乏，图1C]，骨源性碱性磷酸酶[7例41.3(38.6,68.4) μg/L，2例>90 μg/L，参考值范围8.5～17.9 μg/L]及N端中段骨钙素(>71.4 μg/L，参考值范围11.7～55.2 μg/L)明显升高。病例3估算肾小球滤过率44.4 mL/(min·1.73m2) [参考值范围80～120 mL/(min·1.73m2) ]，病例9估算肾小球滤过率56.4 mL/(min·1.73m2)，其余患者肾功能正常(表1)。

2.3 影像学检查

7/9的患者(病例1、2、3、4、6、7、9)骨密度检查示骨质疏松，病例5、8为骨量减少。5/9的患者(病例1、4、5、8、9)肾脏超声见肾结石。病例1、3、4、6、7、8、9经甲状旁腺超声及甲状旁腺99m锝-甲氧基异丁基异腈核素显像+断层扫描显示为单发病灶，病例2为2个病灶，病例5为3个病灶(表1)。9例患者垂体磁共振及腹部CT均无异常。

表1 9例PHPT患者术前临床特点及实验室检查Table 1 Clinical characteristics and laboratory examinations of nine patients with PHPT before operation

2.4 治疗与转归

9例患者PHPT诊断明确，且均有外科治疗指征。病例1、9接受外科甲状旁腺切除术治疗，病理均为甲状旁腺非典型腺瘤，大小分别为3 cm×2.5 cm×2 cm，2.5 cm×2 cm×2 cm，其余患者接受甲状旁腺微波热消融治疗。病例1、2、4、5、6、7、8、9术后第一天iPTH均降至正常低限以下或正常低限[(10.8±5.0) ng/L]，病例3术后第1天iPTH为188.2 ng/L，9例患者术后血钙均降至正常范围。术后患者均予碳酸钙和/或维生素D补充(表2)。9例患者术后1个月均出现iPTH不同程度的升高[(255.0±101.4) ng/L，图1B]，但血钙水平正常，甲状旁腺超声未见复发病灶，病例3术后复查甲状旁腺99m锝-甲氧基异丁基异腈核素显像+断层扫描亦未发现残余病灶。病例1～8出现NPE后将治疗方案均调整为碳酸钙1 500 mg/d、骨化三醇0.5 μg/d及维生素D32 000 IU/d，病例9出现NPE后将碳酸钙加量为3 000 mg/d(表2)，随着血25OHD3水平的上升(图1C)，患者血iPTH均逐渐下降，至术后6个月病例1、2、4、5、6、7、8 iPTH水平降至正常，病例3、9 iPTH接近正常水平，分别为97.5 ng/L和139.2 ng/L(图1B)，随访中监测血钙均在正常范围(图1A)，24 h尿钙均在正常范围[(3.8±1.3) mmol/24 h]。

A,changes of serum calcium level before and after operation;B,changes of serum iPTH level before and after operation;C,changes of serum 25-OHD3 level before and after operation.iPTH,intact parathyroid hormone;25-OHD3,25-hydroxyvitamin D3.图1 治疗前后iPTH、血钙及25OHD3变化Figure 1 Changes of serum intact parathyroid hormone,calcium and 25-hydroxyvitamin D3 level before and after operation

表2 9例患者术后治疗方案Table 2 Post-operative treatment of the nine patients

3 讨论

PHPT是由于甲状旁腺发生病理性改变，自身功能亢进，分泌过多PTH，继而引起钙、磷代谢异常，进而导致骨骼、泌尿、消化等多系统病变的一种内分泌疾病。该病女性多见，男、女比约为 1∶3，大多数患者为绝经后女性。近年来，国内关于PHPT的报道逐渐增多，这与患者教育及疾病意识的提高以及血清钙筛查的普及有关。在美国20世纪70年代后，确诊PHPT中无症状患者所占比例约达到80%以上，但PHPT在中国患者中仍表现出经典特征[2- 3]。本组9例患者6例为绝经后女性，3例为老年男性，除病例2为体检发现血钙升高就诊，其余患者均具有典型的临床表现。9例患者实验室检查均符合血钙升高、血磷降低、尿钙升高、iPTH明显升高、骨密度检查示骨质疏松或骨量减少，且定位诊断甲状旁腺均有明确病灶，无严重慢性肾脏病病史，均无PHPT家族史和其它内分泌腺体异常，考虑散发性PHPT诊断明确。根据我国《原发性甲状旁腺功能亢进症诊疗指南》，9例患者均有明确外科治疗指征[4]。除了传统的外科手术外，近年来另一种治疗形式——超声引导下微波热消融术作为一种微创治疗的手段，虽然在治疗PHPT疗效的确切证据尚不充分，但已有研究(包括中日友好医院介入超声科的研究)证实其为安全、可行、有效地治疗PHPT的方法，但也存在无法获得病理诊断的缺点[5- 6]。本研究9例患者中患者1、9因术前超声提示甲状旁腺病灶不排除恶性可能，而采用传统外科手术治疗，其余患者采用微波热消融治疗。

关于术后NPE的病因仍存在争议，目前认为可能是多因素共同参与的结果，其中主要的因素包括：(1)PTH的生理变化。对NPE发生机制的一种解释是PTH升高是对血清钙水平动态变化的适应性调节，手术后离子钙的减少激活甲状旁腺细胞的钙受体，诱导其分泌更多的PTH，这种已知的离子钙浓度与PTH分泌之间的关系被描述为一个反s型曲线。Westerdahl等[14]的研究显示，对甲状旁腺术后出现NPE的患者，在术后8周给予口服钙负荷试验可使PTH下降，且与术后PTH正常组差异无统计学意义，从而表明NPE患者甲状旁腺对钙的敏感性并未降低，这时PTH升高并非PHPT复发。另有学者通过PTH输注试验提出术后出现NPE是由于PTH受体功能障碍或表达下调，患者对PTH的外周敏感性降低引起[16]。综合这些研究表明，NPE可能与钙在特定时间的吸收降低有关，是一种可逆和短暂的现象。Goldfarb等[8]通过对NPE患者10年随访亦显示术后PTH和血钙水平的变化符合这一动态生理变化模型。(2)骨饥饿现象。PHPT可引起骨量的丢失，因此术后可导致骨饥饿的出现。Mittendorf等[17]通过多因素分析表明，术前肌肉、骨骼症状与NPE风险相关。有研究显示术后NPE患者较PTH正常者术前碱性磷酸酶水平更高，且术后1年内骨密度增加更明显[14]。Rianon 等[18]报道术前骨钙素水平与术后6个月和12个月NPE呈显著正相关，这些结果均证实NPE可能是骨饥饿、骨再矿化的继发反应。骨中钙沉积增加可引起血钙浓度降低，机体为维持正常细胞外钙水平而出现继发性PTH水平升高，这一骨再矿化骨密度增加的过程可至少持续到术后4年[19]。(3)维生素D不足。有研究表明，术前较低水平的25OHD3是术后发生NPE的独立危险因素[11]。另有研究发现NPE患者较PTH正常患者术后6个月的维生素D水平更低[9]。Beyer等[10]报告，患者在甲状旁腺切除术后定期接受口服钙和维生素D的补充，可减少术后NPE的发生由37%减少到12%，这些发现均支持患者术后出现NPE是由于维生素D水平低而引起继发性甲状旁腺功能亢进症的假说。

NPE的长期影响尚不十分清楚，NPE是否意味着PHPT复发是关注的重点。大多数研究表明，NPE患者与术后PTH正常者发生复发的比例相似，证明甲状旁腺术后发生NPE不会增加复发风险[8-9,11,15]。Goldfarb等[8]通过对PHPT术后患者10年随访研究认为，术后NPE可能是一个动态的、可逆的、暂时的临床过程，不能预测复发。然而有其他学者研究表明术后NPE患者如果同时出现血钙水平≥97 mg/L[20]或血钙水平≥96 mg/L[21]，复发风险显著增加。影像学检查(甲状旁腺超声及甲状旁腺99m锝-甲氧基异丁基异腈核素显像+断层扫描)可能有助于明确是否存在复发病灶，本研究中患者均在术后1个月左右出现PTH升高且随访6个月期间一直不伴有血钙水平的升高，复查影像学检查未见复发病灶，至术后6个月病例1、2、4、5、6、7、8 iPTH水平降至正常，病例3、9 iPTH接近正常水平，可排除PHPT复发引起术后PTH升高的可能。

大多数研究表明，术后钙剂的补充对NPE患者明显有益。Carty等[22]前瞻性随访380例甲状旁腺切除术后患者的临床进展，术后长期服用钙剂的患者中有15.1%的患者术后5个月以后出现NPE,而未服用者出现NPE的比例为36.3%(P=0.000 5)。另一项大规模前瞻性研究也显示PHPT术后给予患者充足的钙剂，NPE的发生率低于7%，较其他文献报道明显降低[23]。早期的回顾性研究发现，在维生素D缺乏的情况下，常规补充维生素D可降低术后NPE的发生率[10]。近期随机双盲研究显示术后给予维生素D3及钙剂组，较单纯补钙组PTH明显降低[24]，补充维生素D3对PTH术后持续升高患者有益，且能改善患者骨密度(桡骨远端1/3的骨密度)[25]。Rolighed等[26]对维生素D不足的患者给予术前及术后各6个月的高剂量维生素D3(2 800 U/d)补充，可降低术后PTH水平、减少骨吸收、提高术前骨密度。然而并非所有的研究均支持对这些患者进行维生素D的治疗，Grubbs等[27]研究显示，维生素D缺乏症患者在甲状旁腺切除术前平均28 d服用维生素D2(平均为40 000 U)与术后NPE无关。NPE在3个研究组(正常维生素D组、治疗维生素D缺乏组和未治疗维生素D缺乏组)之间差异无统计学意义，但此为回顾性研究，且术前补充维生素D的剂量和持续时间(范围很广)由外科医生自行决定，给药时间短，术后均未持续补充维生素D，因而存在一定局限性。本研究中患者术前均为维生素D缺乏或接近缺乏状态，出现NPE后增加了维生素D3的补充剂量并同时补充钙剂，随着血清25OHD3达到充足水平，iPTH逐渐恢复正常，显示纠正维生素D缺乏状态对NPE确实有益。

对于PHPT术后的评估和随访方案目前尚未达成共识，尽管大多数甲状旁腺切除术后甲状旁腺激素升高的患者会随着时间和/或钙和维生素D的补充而恢复正常，但这仍不能排除是少数患者自主甲状旁腺分泌的早期指标。如果随着时间的推移，患者的血清PTH持续升高，应该监测其PHPT是否复发和其他可能的并发症。近期关于NPE的综述建议PHPT的术后随访方案为：术后1周监测血钙、白蛋白、PTH、血磷、肌酐水平及肾小球滤过率；术后1个月、6个月和术后1年复查上述指标并监测血清25OHD3水平，此后每年复查。对于术后出现NPE的患者，随访频率为每3个月一次，并增加碱性磷酸酶、血镁及24 h尿钙及尿肌酐的测定[28]。

本研究中9例NPE术后PTH升高的转归多数恢复正常，或者接近正常，考虑NPE的出现并不意味着PHPT的复发或者存在残余病灶，提示NPE发生可能与术前较低水平的25OHD3、术前甲状旁腺素水平较高、肾功能受损相关，术后充足的钙剂及维生素D的补充可能使患者获益。应加强内分泌科与外科、核医学科、超声诊断科的多学科协作，加强对此类患者的随访，确保手术治愈，并对术后相关的钙磷代谢紊乱进行积极干预。本研究的病例数较少，且为回顾性研究，期待出现更多大样本长期随访的前瞻性研究来进一步揭示这一现象的本质，指导此类患者的长期治疗。