2015—2019年宁波市0～36月龄婴幼儿癫痫发病的流行病学研究

姚晓莹，刘志科，李 宁，马 瑞，赵薛飞，张 良，许国章，詹思延△，方 挺△

(1.北京大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系，北京 100191；2.宁波市疾病控制与预防中心，浙江宁波 315010)

癫痫是一种以脑神经元过度放电导致反复性、发作性和短暂性中枢神经系统功能失常为特征[1]，与遗传[2]、预防接种[3]等多病因相关的慢性脑部疾病，好发于1岁以下婴幼儿[4-5]和老年人[6]。2017年一项全球性研究显示，癫痫所致伤残调整生命年占全球总疾病负担的0.5%，受累人群近4 600万，是导致儿童残疾和死亡的重要病因[7]。在我国，癫痫是发病仅次于脑卒中的神经系统常见疾病[1]，受累人群高达900万以上；儿童癫痫更是儿科最常见的导致儿童生理、心理、行为障碍的疾病之一[8]。然而，近10年国内很少见儿童癫痫发病的流行病学研究。2015年的修订版《临床诊疗指南·癫痫病分册》对癫痫的定义、诊断、治疗做出重大改变，及时更新儿童癫痫发病流行病学研究将有助于完善癫痫护理机制、反映指南调整效果以及为协调公共卫生资源分配提供参考性建议。

本研究拟基于宁波市全民健康信息平台(以下简称宁波平台)，采用出生队列的研究设计，回顾性描述2015—2019年宁波市0～36月龄婴幼儿癫痫发病的三间分布，了解该地区婴幼儿癫痫的疾病发生负担，识别癫痫发生的高危人群，为该地区该疾病的防控对策与病因学等研究提供基础数据。

1 资料与方法

1.1 数据来源

浙江省宁波市位于我国华东地区，全市共10个区县，该地区人口相对稳定，2019年全市人口净迁移率为7.02‰，年末常住人口超过854.2万。宁波平台于2014年开始运行，整合了全市所有6岁以下儿童一般人口学信息、疫苗接种记录和电子病历,数据相对完整且上传及时[9]。

1.2 研究设计

本研究基于宁波平台，回顾性收集2015—2019年间注册登记的0～36月龄婴幼儿，构建宁波市出生队列。根据我国免疫规划政策，婴幼儿出生后需在1月龄内尽早完成卡介苗和2剂次乙肝疫苗接种。宁波市疾病预防控制中心从2005年起，就要求在预防接种信息系统中强制录入每一剂次本地发生的儿童预防接种记录(包括一类和二类疫苗)和流动儿童非本地发生的预防接种记录，可基本覆盖宁波市3岁以下所有婴幼儿。因此，本研究将在宁波市内完成三剂次疫苗(卡介苗和2剂次乙肝疫苗)接种且满足研究纳入和排除标准(具体纳入和排除标准见1.3小节)的婴幼儿定义为本地出生队列。

出生队列的开始时间：个体的出生日期。随访结束的时间：(1)2019年12月31日；(2)年龄满36月龄；(3)在宁波市内最近一次记录更新时间(具体来源于预防接种信息系统中的迁出、死亡等记录)。

本研究所使用的数据已通过宁波市疾病预防控制中心伦理审查委员会的批准(编号：202002)。

1.3 研究对象纳入和排除标准

纳入标准：(1)出生时间2015年1月1日至2019年12月31日；(2)在宁波市预防接种信息系统中注册登记。

排除标准：(1)预防接种信息系统的建档日期缺失；(2)预防接种信息系统登记时间不等于出生时间；(3)在本地门诊不存在任一剂次疫苗的接种记录，如本地出生但迁往外地的婴幼儿等；(4)数据连接时变量缺失或无法识别，包括个人身份证号码、名字和性别等缺失情况；(5)观察期间就诊可能存在区间删失，即在宁波市外进行任一剂次疫苗接种且无法关联到市外就诊记录的婴幼儿。

1.4 资料整理

从平台内预防接种信息系统提取变量：个人唯一识别码(隐匿化)、性别、出生日期、登记日期、迁出日期、居住地址(国标编码)等；从平台内电子病历提取变量：个人唯一识别码(隐匿化)、主要诊断及次要诊断、诊断编码、诊断日期、医疗机构编码等，采用国际疾病分类(International Classification of Diseases，ICD)-10中“G40”“G41”或中文诊断名称“癫痫”“羊癫疯”模糊匹配的方式识别癫痫相关的就诊记录。所有记录均进行去隐私化处理。

新发病例定义：观察期内首次发生的癫痫且诊断明确，首次明确诊断为癫痫的诊断时间为发病时间。“诊断明确”的判断标准：如果疾病的诊断名称包含“疑似癫痫”“癫痫待查”“癫痫？”“癫痫待排”“癫痫可能”等字样，则认为这些诊断尚未明确，除此外的其他诊断记录均认为是诊断明确。

质量控制：(1)分日历年描述各医疗机构的数据上传情况，对存疑机构的数据(如出现某一医疗机构在某一年上传病例数的激增)与相关工作人员进行确认，确保数据上传的真实性和完整性；(2)对数据进行逻辑判断，删除逻辑错误。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 研究人群的一般人口学特征

2015—2019年宁波市累计出生儿童294 938人，其中男性153 137人，女性141 801人，男女性别比为1.08∶1；总随访人年595 307.70，中位随访人年 2.31年(IQR：1.90)。2016年出生人数最多(64 363)，其后减少，但2019年有所回升(56 200)。下辖10个区县中，0～36月龄婴幼儿排前三位的分别是鄞州区、慈溪市和余姚市。不同区县性别差异有统计学意义(P<0.05)；不同出生年份、不同出生季节的性别差异均无统计学意义(P>0.05，表1)。

表1 2015—2019年宁波市0～36月龄本地出生婴幼儿一般人口学特征 [n (%)]Table 1 Demographic characteristics of local population under 36 months old born in Ningbo from 2015 to 2019 [n (%)]

2.2 婴幼儿癫痫病例的一般人口学特征

随访期间共新发575例癫痫，其中男性301例(52.35%)。该疾病总就诊人次2 599，平均就诊人次 4.52。中位发病月龄为13月龄(IQR：15)，首次发病月龄在0～12月龄占比最高(49.04%，表2)。

表2 2015—2019年0～36月龄婴幼儿癫痫首次发病病例的人口学特征Table 2 Demographic characteristics of infantile epilepsy onset among patients under 36-months-old from 2015 to 2019

2.3 婴幼儿癫痫发病的三间分布

2.3.1总研究人群的发病密度 2015—2019年间总发病密度为96.59/10万人年(95%CI：88.85～104.82)。

2.3.2地区及人群分布特征 在宁波下辖10个区县中，奉化发病密度最高(130.54/10万人年，95%CI：94.47～175.83)，宁海最低(66.44/10万人年，95%CI：47.02～91.19)，差异具有统计学意义(P<0.05，图1)。表3显示，性别发病密度差异无统计学意义(P>0.05)；随年龄增长发病密度逐渐下降，0～12月龄最高(102.18/10万人年)，25～36月龄最低(89.68/10万人年)，差异无统计学意义(P>0.05)。

表3 2015—2019年0～36月龄婴幼儿癫痫发病密度人群分布特征(/10万人年)Table 3 Population distribution characteristics of infantile epilepsy incidence density among infants under 36-month-old from 2015 to 2019 (/100 000 person-years)

图1 2015—2019年0～36月龄婴幼儿癫痫发病密度地区特征示意图(/10万人年)Figure 1 Diagram of regional characteristics of infantile epilepsy incidence density among infants under 36-month-old from 2015 to 2019 (/100 000 person-years)

2.3.3时间分布特征 不同出生年份发病密度差异无统计学意义(P>0.05)。不同日历年0～12月龄发病密度差异具有统计学意义(P<0.05)，该年龄组下，2015年发病密度最低(69.41/10万人年，95%CI：41.79～108.39)，2019年最高(225.61/10万人年，95%CI：186.10～271.03)。不同日历年13～24、25～36月龄发病密度差异无统计学意义(P>0.05，表4)。

表4 2015—2019年0～36月龄婴幼儿癫痫发病密度时间特征(/10万人年)Table 4 Temporal characteristics of infantile epilepsy incidence density among infants under 36-month-old from 2015 to 2019(/100 000 person-years)

3 讨论

本研究基于2015—2019年宁波市全民健康信息平台，采用出生队列的研究设计，回顾性描述了平台内0～36月龄本地出生婴幼儿癫痫发病密度及其三间分布特征。总随访人年595 307.70，新发病例575人，男性301人(52.35%)。5年发病密度96.59/10万人年，性别差异无统计学意义(P>0.05)；区县差异有统计学意义(P<0.05)，奉化最高(130.54/10万人年)，宁海最低(66.44/10万人年)；不同日历年0～12月龄组差异有统计学意义(Ptrend<0.05)，发病密度随年份呈递增趋势。

总体来说，由于调查方法、数据来源、人群背景的异质性，既往国内外关于婴幼儿癫痫发病情况的相关研究存在差异。首先，在人群特征上，本研究未发现婴幼儿癫痫发病存在性别差异，这与国外多项研究结论一致[4,10-11]；我们估算宁波市2015—2019年0～12月龄、13～24月龄、25～36月龄的发病密度分别为102.18/10万人年、93.14/10万人年、89.68/10万人年，该结果低于2015年一项基于2008—2012年美国索赔数据库的全国性儿童癫痫发病的描述性研究结果(162/10万人年、122/10万人年、92/10万人年)[12]，但与2012年一项基于1996—2005年意大利费拉拉城和罗马城的区域注册登记数据库[13]、2011年一项基于1980—2004年美国明尼苏达州奥姆斯特县人群的0～12月龄组研究结果相似(109.4/10万人年、102.4/10万人年)[14]。本研究近50%的癫痫病例发生在0～12月龄，但不同年龄组间的发病密度不存在统计学差异，这与国外研究的0～1岁发病峰值[4-5]不完全一致，可能与研究人群的遗传、文化等背景差异有关[7]，也可能是中国癫痫指南更新较国际更迟所致，需开展更大样本量的研究以验证该猜测。

在地区特征上，我们发现不同区县发病差异有统计学意义，这与既往研究结论[15]相似。国际上普遍认为经济发展水平[10]、医疗卫生资源的可及性[16]、就医观念[17]会影响癫痫的诊断发病率。对于宁波市而言，各区县经济发展水平参差不齐，与妇幼保健相关的医疗卫生资源在分配上也存在差异[18]，可能在一定程度上影响癫痫的诊断情况。

在时间特征上，研究仅发现不同日历年下0～12月龄组的诊断发病密度差异具有统计学意义，呈逐年递增，这与国外多项纵向研究的结论保持一致[11,13,19-20]，考虑可能与诊断定义范围的扩大、诊断流程的规范化、诊断工具的完善化相关。2015年中国抗癫痫协会颁布的《临床治疗指南·癫痫病分册(2015修订版)》对癫痫的定义、诊断、治疗进行了重大修订，明确指出“癫痫不是单一的疾病实体”，在突破传统单一途径、单一致病机制的疾病认识观念的同时，也对癫痫诊断流程进行了更加明确的规定。此外，近些年随着磁共振波谱检查、视频脑电图、单光子发射计算机断层扫描等神经影像学检测技术的不断进展，为婴幼儿癫痫诊断提供了技术上的支持，这些都有助于婴幼儿癫痫的诊断年龄提前。

本研究的优势主要有以下两点：(1)本研究是基于人群的电子健康档案估算0～36月龄婴幼儿癫痫发病密度的出生队列研究，研究以全市全覆盖且强制性登记的预防接种信息系统为基础构建出生队列，并由相关工作人员结合预防接种进行动态随访，可以较精准地获取个体的随访时间，与传统的以户籍人口、常住人口、流调人群为分母的测算结果相比更为精确。(2)研究过程采取多种质量控制手段，如数据复核、代码逻辑判断、诊断分级等以保证结果真实可靠。但本研究也存在一定局限：(1)没有对癫痫病例进行病例验证，无法消除错分偏倚；(2)研究对象仅为宁波市本地出生的0～36月龄婴幼儿，将本研究的结论外推至宁波市流动婴幼儿或全国婴幼儿发病时需谨慎。

综上，基于宁波市全民健康信息平台，2015—2019年宁波市0～36月龄婴幼儿癫痫发病密度整体较低，36月龄以内发病趋势差异无统计学意义；不同区县的发病差异可能与经济发展水平、医疗资源可及性有关；0～12月龄婴幼儿诊断发病密度存在随年份递增的趋势，整体诊断年龄提前，可能与诊疗指南的更新和诊断技术的提升有关。将来仍需开展更大规模和更长观察时间的流行病学研究验证本结论。