轻型缺血性卒中静脉溶栓后桥接替罗非班的临床研究

张俊莲，范昆鹏，白仁静，马翠红，朱海暴

（1.承德医学院，河北 承德 067000；2.承德市中心医院，河北 承德 067000）

0 引言

缺血性卒中发病具有发病率、残疾率、病死率以及复发率均较高的特点[1]。缺血性卒中发病迅速，有部分患者在短时间内发展成进展性脑梗死，出现严重的不可逆的神经功能缺损症状。轻型缺血性卒中（Mild ischemic stroke，MIS）（本研究对象设定为NIHSS评分≤5分）症状轻微，大多数表现为非致残性神经功能缺损，所以大部分患者在重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）静脉溶栓后常选择补液、扩容等对症治疗，但约1/3的患者最终发展为进展性脑卒中且预后较差[2]，给社会和家人造成严重负担。本文观察分析了MIS静脉溶栓治疗后桥接替罗非班的临床效果、安全性及预后获益情况，现将研究结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2019-01至2020-06在承德市中心医院神经内科收治的发病时间在4.5h之内的接受rt-PA静脉溶栓治疗的MIS患者120例，采用随机抽样入组的原则分为试验组和对照组，每组60例，试验组在rt-PA溶栓后桥接替罗非班维持治疗，对照组在rt-PA溶栓后常规补液扩容治疗, 24h后复查头颅CT，排除脑出血转化后，两组均给予阿司匹林100mg+氯吡格雷75mg联合抗血小板聚集治疗3周。纳入标准：1.年龄≥18岁的急性脑梗死患者；2.患者NIHSS评分≤5分，其中意识状态评分项为0分，溶栓治疗时间窗＜4.5h；3.患者或家属签署知情同意书。排除标准：参照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[3]。其中，试验组男45例，女15例，年龄38-76岁，平均（58.68±8.64），溶栓时间窗63-246min，平均（154.33±57.34）。对照组男43例，女17例，年龄36-74岁，平均（60.68±10.22），溶栓时间窗21-254min，平均(162.57±77.44)。两组患在性别、年龄、溶栓时间窗等基本资料上的差异无统计学意义（P＞0.05），两组之间能够进行比较。

1.2 治疗方法

对照组：采用rt-PA静脉溶栓治疗，剂量为rt-PA0.9mg/kg，首先1min内静脉推注总剂量的10%，其余90%rt-PA在60min内静脉滴注，然后给予补液、扩容等常规治疗。试验组：在应用rt-PA（用法及剂量同对照组）静脉溶栓后桥接静脉持续泵入替罗非班0.1ug/kg微量泵入维持24h。溶栓后24小时，复查头颅CT排除脑出血转化后，两组患者均给予双抗血小板聚集药物治疗3周。

1.3 观察指标

1.3.1 两组患者溶栓前基线NIHSS评分、溶栓1hNIHSS评分、溶栓后24hNIHSS评分

依据溶栓后24hNIHSS评分评价疗效(临床疗效判定参照《脑卒中患者临床神经功能缺陷程度评分标准》)[4]。

基本治愈：NIHSS评分下降＞90%，病残度0级；

显著进步：NIHSS评分下降＞45%，病残度1～2级；

有效：NIHSS评分下降＞18%，病残度3级；

无效：未达到上述标准。

总有效率＝（基本治愈＋显著进步＋有效）/总例数×100%

比较两组患者治疗前后的NIHSS评分（组内及组间）。

1.3.2 治疗结局

治疗90d后mRS评分，评分越高，预后越差。比较两组患者溶栓治疗后24h的mRS评分及90d后的mRS评分。

1.3.3 不良事件

指溶栓治疗过程中、24h后出现牙龈、舌面、消化系（上消化道出血、大便潜血）出血情况，统计例数，计算两组患者不良事件发生率。

1.3.4 统计90d内两组患者脑梗死复发率、死亡率

1.4 统计学处理

数据均采用SPSS 26.0软件进行分析处理数据，计量资料采用均数±标准差表示，两组间比较采用t检验；计数资料比较采用χ2检验；检验标准P=0.05，P≤0.05有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗的临床效果比较

如表1示，试验组患者的治疗总有效率为91.7%，明显高于对照组患者的78.3%，差异有统计学意义（P=0.041）。

表1 两组患者的临床治疗效果比较[例（%）]

2.2 两组患者溶栓前后组内及组间的NIHSS评分比较

如表2示，治疗后，两组患者溶栓后1hNIHSS评分均明显低于溶栓前，试验组患者溶栓后24hNIHSS评分明显低于溶栓后1小时，差异有统计学意义（P=0.007），对照组患者溶栓后24hNIHSS评分与溶栓后1h相比，差异无统计学意义（P=1.00）；试验组患者溶栓后24hNIHSS评分明显低于对照组溶栓后24h，差异有统计学意义（P=0.038）。

表2 两组患者基线、溶栓1小时、溶栓24小时NIHSS评分比较

2.3 治疗结局：两组患者溶栓治疗后24hmRS评分及90d后mRS评分的比较

如表3示：实验组患者溶栓24hmRS评分明显低于对照组，差异有统计学意义（P=0.02值），试验组90dmRS评分与对照组90dmRS评分相比，差异有统计学意义（P=0.042）。

表3 两组患者溶栓治疗后24小时、90天mRS评分的比较

2.4 比较两组患者治疗过程中不良事件的发生率、90d内脑梗死复发率及死亡率

如表4示：两组患者出血转化、不良事件、90d内脑梗死再发率、死亡率之间的比较，差异无统计学意义（P=0.15，P=0.75,P=0.46,P=0.56）。

表4 两组患者在整个治疗过程中出血转化、不良事件、再发率、死亡率的比较[例（%）]

3 讨论

rt-PA静脉溶栓治疗超早期脑梗死是临床研究证明可靠且有效的首选方法[5]。在时间窗内尽快开通血管，恢复血流灌注是目前最有效的治疗方法[6]。但是，目前研究现状表明rt-PA应用后的血管再通率较低，且静脉溶栓治疗后为了进一步降低脑出血风险，在静脉溶栓24h内不使用抗凝、抗血小板药物，这就造成了溶栓后24h内的用药盲区。在血管再通的患者中也相当一部分出现血管再闭塞，用药盲区增加了血管再闭塞的发生。在有限时间内尽快恢复组织血流灌注、减少缺血半暗带是临床上一直努力的目标[7-8]。因此，寻找用药盲区可使用药物是超早期脑梗死患者救治期间亟待解决的问题。在血栓形成、动静脉溶栓及血管内治疗后的血管再闭塞中，血管内皮损伤、血小板的活化、黏附、聚集是关键步骤，所以任何原因引起的血小板活化、黏附、聚集均需要通过血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体这一最后途径。替罗非班作为血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂是目前的研究热点。替罗非班进入人体可在2 h内保持活性，作用快。血小板表面Ⅱb/Ⅲa受体可以调节纤维蛋白原与激活血小板之间结合，替罗非班可以阻断血小板表面Ⅱb/Ⅲa受体对这一结合的调节，达到抑制血小板聚集目的[9-10]。

目前缺乏针对MIS的溶栓治疗随机对照研究，国外一项挪威单中心研究[11]和一项澳大利亚的大型注册研究[12]均表明溶栓治疗可为轻度急性缺血性卒中（NIHSS评分≤5分）患者带来获益。国内大规模的随机对照研究包括：①阿替普酶治疗MIS的有效性及安全性研究该研究自2014年5月开始，计划研究例数为948例轻型卒中患者（NIHSS评分≤5分）[13]；②TEMPO-2研究是TEMPO-1的延续，目前仍在进行中，预计2021年完成全部病例入组及随访[14]。另外，《高危非致残性脑血管事件诊疗指南》指出:MIS患者不应被静脉溶栓治疗排除，发病3～4.5 h，症状持续在30 min以上者，应尽早启动溶栓评估，权衡风险与获益,以判断是否行静脉溶栓治疗;对于MIS人群最佳溶栓获益人群的确定，仍需大型临床研究加以证实[15]。《替罗非班在动脉粥样硬化性脑血管疾病中的临床应用专家共识》指出：对于发病时间处于静脉溶栓治疗时间窗的急性脑梗死患者，替罗非班可作为静脉溶栓的辅助治疗，并推荐静脉溶栓后2-12小时静脉输注0.4ug/（kg.min）,再连续静脉输注0.10 ug/（kg.min）24-72小时，可根据肌酐清除率调整输注速度[16]。目前轻型缺血性卒中静脉溶栓后桥接替罗非班治疗的研究甚少，可能会给急性缺血性卒中（NIHSS评分≤5分）患者带来更大获益。

本研究结果显示：试验组患者的治疗总有效率明显高于对照组患者；试验组治疗后24hNIHSS，mRS评分高于对照组。说明轻型缺血性卒中静脉溶栓后桥接替罗非班治疗可以得到更明显的临床效果，可明显改善患者的神经功能缺损症状。两组90dmRS评分有明显差异，说明替罗非班可有效降低患者的致残率。另外，试验组出血转化 、不良事件、再发率、死亡率与对照组比较无差异，提示替罗非班桥接治疗轻型缺血性卒中的安全性较高，没有增加脑梗死复发率及死亡率。

综上所述：轻型缺血性卒中静脉溶栓后桥接替罗非班治疗可以取得更明显的临床疗效，可明显改善患者的神经功能缺损症状，有效降低患者致残率，改善近期预后，安全性较高且给社会及其家庭减轻了负担。但是本研究系单中心，样本量偏少，发生出血转化的例数更少，远期的预后效果仍需要更进一步的临床研究。