白细胞介素11治疗鼻咽癌放化疗所致的口腔黏膜炎疗效的Meta分析

隆政达，陈丽君

（广西医科大学附属肿瘤医院，广西 南宁 530000）

0 引言

鼻咽癌在头颈部肿瘤中的发病居首位，全世界每10万人中有15-50人发病[1]，每年大约报告80000个新病例，占所有癌症的0.7%[2]，每年约有5万人死于鼻咽癌[3]。其在中国南部和东南亚高发，2012年，71%的新发鼻咽癌病例发生在这些地区[4]。作为严重威胁我国南部地区的人民健康和生命的头颈部恶性肿瘤，鼻咽癌已经成为我国健康领域研究的重点。鼻咽癌具有侵袭性的自然局部病史，并且具有远处转移的高风险[5]。单纯放疗或联合化疗是鼻咽癌的标准治疗方法，5年生存率在59%-85%之间[6]。在放化疗同时也会对正常细胞造成损伤，口腔黏膜炎是鼻咽癌放化疗常见的并发症[7]。口腔黏膜炎强烈损害生活质量的同时，还会引起强烈的疼痛，甚至导致饮食和吞咽等基本生理需求的问题[8]。化疗引起的口腔黏膜炎发生在化疗开始后的3-5天内，7-14天达到高峰[9]，化疗还可通过降低免疫力和损害黏膜完整性加重黏膜炎，使患者容易合并感染[10]。一般来说，90%以上的头颈部肿瘤患者接受放疗和/或化疗的患者会发生口腔黏膜炎，然而鼻咽癌的患者口腔黏膜炎的发生率甚至可能比头颈部肿瘤患者还高[11]。过去已有研究表明，白细胞介素11对治疗鼻咽癌放化疗导致的口腔黏膜炎有效，但是缺乏更高质量，大样本数据的证实；临床上安全而有效的药物对疾病的恢复至关重要，它可以及早的提高鼻咽癌患者的生活质量。目前在治疗放化疗所致的口腔黏膜炎药物呈多样性，至今还没有任何标准的、快速、针对的药物治疗的方案。因此，本研究旨在通过Meta分析的方法，评价白细胞介素11治疗鼻咽癌放化疗所致的口腔黏膜炎的效果,希望能够在今后可以更好的发现白细胞介素11治疗鼻咽癌放化疗所致的口腔黏膜炎的优势和不足，提高鼻咽癌患者的生活质量；同时为医护人员治疗及护理鼻咽癌放化疗所致的口腔黏膜炎提供理论参考依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

计算机检索中国期刊全文数据库（CNKI）、维普中文科技期刊数据库(VIP)、万方数据库、中国生物医学文献数据库、百度学术、PubMed、EMBASE、Cochrance Library等国内外数据库中截止至2020年9月20日全部有关的白细胞介素11治疗鼻咽癌放化疗所致的口腔黏膜炎症状随机对照试验。采用主题词和自由词相结合的方式，并根据具体数据库进行调整。中文检索词：鼻咽癌、放射治疗、白细胞介素11、口腔黏膜炎、随机对照；英文检索词：Nasopharyngeal carcinom, Radiation therapy，Interleukin11，Oral mucositis，Randomizedcontrolled。对有关的白细胞介素11治疗鼻咽癌放化疗所致的口腔黏膜炎症状随机对照试验，对试验结果进行Meta分析。检索时间为建库至2020年9月20日。

1.2 文献纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准

（1）国内外公开发表的论文，排除会议学位、论文；（2）研究类型包括随机对照试验（RCT）、样本量≥20例的病例随机对照试验;语种设定为中文，英文；（3）研究对象为确诊的鼻咽癌患者,年龄大于或等于18岁；（4）干预措施，实验组为使用白细胞介素11治疗鼻咽癌放化疗所致的口腔黏膜炎，包括漱口方式和雾化方式。对照组采用积极对照、常规对照等；（5）结局指标：主要结局指标：口腔黏膜的反应治疗效果（口腔黏膜的反应治疗愈合情况）；次要结局指标：咀嚼吞咽功能评分、疼痛评分、不良事件的发生率、依从性、满意率、口腔黏膜的反应严重程度（口腔黏膜损伤情况）、视觉模拟疼痛评分法、口腔黏膜出现损伤到愈合时间、食欲改善情况。

1.2.2 排除标准

（1）病例报告、综述、会议及学位论文；（2）疑似鼻咽癌的病例；（3）无法获得全文或原始数据的文章；（4）描述临床特征的研究；（5）无有效数据的研究。

1.3 数据的提取和分析

按照纳入和排除标准筛选文献。纳入的文献提取以下内容：文献作者、发表年份、实验组干预措施、对照组干预措施、实验组人数、对照组人数，结局指标、干预频率等构成。使用预先设置的提取表格提取纳入文献的一般特征和研究结果并对其进行综述。数据提取结果如有分歧征求第3名研究人员意见确认。

1.4 文献质量评价和质量控制

采用Cochrane评价手册推荐的质量评价标准评价纳入文献的偏倚。所有文献数据信息由两名评价员独立进行，数据信息摘录完成后，意见不一致时讨论或参考第3名研究人员的意见决定。评价具体内容包括:随机分配方法、分配方案隐蔽、盲法、结局数据的不完整性、选择性报道研究结果及其他偏倚来源。每项以“低偏倚”“不清楚”“高偏倚”进行评价。研究结果如果完全满足上述全部标准，发生各种偏倚的风险最小，为 A 级质量等级; 部分满足上述标准，发生偏倚的可能性为中度，为 B 级质量等级; 完全不满足上述标准，发生偏倚的可能性为高度，为 C 级质量等级。

1.5 统计学分析

采用RevMan 5.4统计软件对数据进行Meta分析。采用Q检验和I2检验进行异质性检验，若P≥0.1，I2≤50%,表示各研究结果间存在同质性。采用固定效应模型进行Meta分析。反之,若各研究结果间存在异质性，则（P＜0.1，I2＞50）,分析导致异质性的因素，无法消除异质性的文献则采用随机效应模型。采用χ2检验进行异质性分析，P值定为0.10，并用I2判断异质性大小。本次研究的7篇文献，经过异质性检验，I2=39%＜50%，且Q检验的P=0.00001＜0.5，提示本次研究选择的文献之间的异质性不具有统计学意义，可以选择固定效应进行Meta分析。

2 结果

2.1 文献检索及筛选结果

检索数据库获得相关文献（n=166），使用Noteexpress软件排除重复文献剔剩余40篇；经阅读全文剩余 16篇；依照纳入标准，最终纳入 7篇，其中 RCT 研究7篇，N-RCT 研究 0篇，回顾性队列研究0篇，回顾性病例系列研究 0篇，总计病例数620例。具体筛选流程见下图1。

图1 文献检索流程图

2.2 白细胞介素11治疗鼻咽癌放化疗所致的口腔黏膜炎症状疗效的Meta分析见表1，表2。

表1 文献基本资料

2.3 固定效应的Meta分析结果

7个研究汇总的95%置信区间为4.67-13.12，且具有统计学意义，I²=39%，提示本研究具有较好的同质性。Z=7.81，P=0.00001＜0.05，提示白细胞介素11治疗鼻咽癌放化疗所致的口腔黏膜炎的黏膜治愈有效人数是优于对照组的。具体情况见以下文献森林图2。

2.4 偏倚检验

通过绘制漏斗图考察本次研究是否存在发表偏倚，从纳入研究文献漏斗图3可以清晰看到两侧基本对称，意味着存在发表偏倚可能性较小。

表2 文献质量评价图

图2 文献森林图

图3 文献漏斗图

对纳入文献质量的方法学评估结果：在图（2）纳入的7项研究均为B级，均报道了治疗的有效性，7项研究均为随机对照试验。有1篇采取了数字分配法，其余均为描述采用分配隐藏不清楚的方法。尽管在这个研究中，对患者和结果测量者实施盲法是可以实现的，但仅有1个研究对结果测量者实施单盲法，其余研究对患者和结果测量者均未实现盲法或作具体说明。1个研究报告有失访或退出，但尚未进入最后的数据处理，该研究不存在不完整数据偏倚的高度可能性。

3 讨论

3.1 白细胞介素11疗效对比维生素 C联合维生素B12疗效

已往研究表明，维生素C具有抗氧化功能以及清除机体氧自由基，促进伤口组织的修复，增强黏膜屏障防御功能；维生素B12具有治疗口腔黏膜炎以及促进创面修复和再生的功效。纳入的文献中[12-14,16]均证实了白细胞介素11含漱液对预防放射性黏膜炎和治疗黏膜炎疼痛方面比维生素C与维生素B12混合的含漱液或单纯的维生素B12含漱液更有效，使用白细胞介素11含漱液可减少因黏膜炎而中断放疗的次数。

3.2 白细胞介素11疗效对比地塞米松混合含漱液疗效

文献的[15,17]均证实了白细胞介素11优于地塞米松混合含漱液治疗口腔黏膜炎，而这两项研究也表明，使用地塞米松混合含漱液可加快黏膜愈合速度，因此今后我们可否优先考虑白细胞介素11治疗鼻咽癌放化疗所致的口腔黏膜炎或者考虑多种药物协同效应。不过最终我们选择哪一种，一切都要以病人中心，进一步增强药物抗炎效果与黏膜自我修复能力，减轻患者疼痛。

3.3 白细胞介素11疗效对比抗生素疗效

文献[17,18]证实了白细胞介素11与生理盐水雾化吸入均优于抗生素类治疗口腔黏膜炎。过去已有研究表明，抗生素可有效治疗放化疗期间严重放射性黏膜炎，但可能对鼻咽癌患者的预后产生不良影响，比如长期使用抗生素会降低机体免疫力，破坏口腔细菌群[19]，增加多重耐药的风险[20]。因为我们知道，癌症和抗癌治疗已经大大削弱了癌症患者的免疫力，这种对自然保护屏障的破坏导致病原微生物的定植[21]。因此如非必要或者找不出敏感菌来源不建议使用抗生素预防或治疗口腔黏膜炎。

3.4 白细胞介素11雾化治疗和含漱治疗疗效对比

文献[12-14]使用白细胞介素11雾化治疗，文献[15-18]使用白细胞介素11含漱治疗，因观察及实施白细胞介素11治疗的时间，实施干预次数、剂量、评价标准、治疗环境不同，这都可能影响白细胞介素11产生效果的时间或者影响我们评估白细胞介素11产生的效果最快速度及最佳时间。根据本文结果我们还无法得知白细胞介素11产生效果的最快速度，最佳时间，白细胞介素11是雾化治疗和含漱治疗的方式上存在那些具体特殊优势。未来如果有机会，我们希望能够不断深入思考并解决这些问题。

3.5 白细胞介素11治疗产生疗效的时间需要耐心

长期存在的口腔黏膜症状增加了护理和康复的难度，需要做到持续观察和治疗，在7项使用白细胞介素11治疗鼻咽癌放化疗所致的口腔黏膜炎症状的研究中，有以整个放疗期作为观察时间，才观察到显著的益处。应鼓励那些使用白细胞介素11治疗鼻咽癌放化疗所致的口腔黏膜炎患者培养这样一种期望，即减少症状发生的有害因素，增加规律练习的时间，而且在症状改善之前，他们需要耐心和信心。

4 局限性

本研究尚存在以下不足：首先，有研究表明，口腔黏膜炎的发展和恢复也与诸如患者的类型、性别与吸烟、糖尿病、牙科疾病、肿瘤分期、化疗、靶向治疗、放疗的剂量、放化疗时间等其它相关因素有关[8,11]。我们还需知道早期诊断、治疗护理及定期随访在减少鼻咽癌放化疗并发症方面可以发挥巨大的作用。纳入研究因鼻咽癌患者的疾病分期、放射治疗方式、放化疗方式，照射剂量、照射间隔时间、合并症、观察时间、干预时长、干预开始时间、干预的频率及间隔等未作具体说明或统一，同时因实施药物干预的个体或机构不同，实施的具体方法，评价方法带有一定主观性等差异，这些都可能影响最终的Meta分析结果。在今后的研究中建议加强对相关医护人员的培训，包括使用方法和数据记录等，考核合格再进行该项调查研究操作。其次，本研究以陈佳群等[17]试验满意率人数、李功华等[16]进食无影响人数，罗鹏辉等[15]两组Ⅳ级口腔黏膜未发生率人数等信息作为相应的黏膜治疗愈合有效人数，该过程可能导致研究间异质性的出现，从而降低该结论的可靠性。最后，纳入文献是否双盲不清晰，由于临床所涉及病例的特殊性、患者及家属的接受程度以及伦理学相关考量，临床实践中难以做到患者、干预者的双盲研究。由于本研究存在以上不足，希望在今后进行相关的临床研究时注意试验设计和实施的严谨性，做出高质量,标准化的随机对照试验,以便更全面地分析以白细胞介素11系统治疗的有效作用，为临床护理工作提供更多可靠证据。此外我们还需要综合考虑各个方面，包括基因组学和其它生理、心理、环境和伦理以及个人的生活方式等因素，随时看到鼻咽癌患者周围的环境的变化，这样才能为鼻咽癌患者放化疗所致的口腔黏膜炎提供真正有效信息和健康见解。同时建议在临床药物疗效观察过程评价临床其它护理路径的实施对患者的影响，如对患者的常规护理、心理护理技能是否有所提升、对口腔黏膜炎知识的掌握是否有所提高。最后应制定统一标准的干预方案，并严格执行，为患者提供优质服务。

5 小结

综上所述，采用白细胞介素11治疗放化疗所致的口腔黏膜炎均优于其它药物方法，体现在治疗满意率、降低疼痛感、促进咀嚼功能及口腔黏膜恢复方面。临床上可根据科室安排和患者的特殊情况尽早选择白细胞介素11并推广使用。但由于纳入研究数量较少、质量普遍均为中等，且存在一定的异质性，故建议进一步开展高质量、大样本、多中心的研究，研究，尤其是注册临床试验进行验证。