双胎输血综合征合并一胎胎死宫内存活儿预后分析

徐齐齐，徐佳瑶，尚利宏

（郑州大学第三附属医院,河南 郑州 450000）

0 引言

双胎输血综合征(twin-twin transfusion syndrome，TTTS)是由于单绒毛膜双胎间血液不平衡灌注引起的，是单绒毛膜双胎最严重的并发症之一，占单绒毛膜双胎的5%～15%[1]。由于胎盘血管吻合和血管分布类型、胎盘的分配不均衡及脐带附着异常等，致使单绒毛膜双胎一个胎儿(受血儿)羊水过多，另一个胎儿(供血儿)羊水过少，通常表现为供血儿失血导致贫血，血容量减少，致使胎儿宫内生长受限，肾灌注不足，羊水过少，营养不良甚至发生宫内死亡。受血儿血容量增多继发充血性心力衰竭、水肿及神经系统损伤等多种并发症[2]。

近年来，随着辅助生殖技术的发展，双胎妊娠的发生率明显增加，双胎妊娠一胎胎死宫内（single intrauterine fetal demise, sIUFD）的诊治及存活儿预后分析受到重视，一项国外前瞻性研究显示，单绒毛膜双胞胎单胎宫内死亡最常见的病因是双胎输血综合征(38/81，47%)，其次是“自发性”sIUFD(22/81，27%)[3]。但国内关于双胎输血综合征伴一胎胎死宫内存活儿的近期预后及远期神经系统随访报道较少。本研究回顾性分析近三年来我院新生儿科收治的10例确诊TTTS伴sIUFD的存活儿及孕母的一般资料，以期为临床诊治提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2017年06月至2020年06月于郑州大学第三附属医院分娩出生，确诊TTTS伴sIUFD并入住我院新生儿科且临床资料保存完整的患儿。患儿监护人签署知情同意书，本研究符合一般医学伦理学原则。

1.2 方法

回顾性分析孕母及患儿的住院临床资料；包括：（1）孕母情况：如受孕方式、确诊TTTS孕周、疾病分级、手术治疗措施、确诊sIUFD孕周、孕期严重合并症（子痫、妊娠期糖尿病、贫血、胆汁淤积综合征等）、脐带异常（脐带真结、脐绕颈、脐带脱垂等）、胎盘异常（前置胎盘、胎盘早剥等）、分娩方式；（2）出生情况：胎龄、体重、血红蛋白含量、羊水是否污染、是否有胎膜早破、是否存在宫内窘迫、Apgar评分；（3）住院期间情况：如是否合并先天性心脏病（房间隔缺损、室间隔缺损、动脉导管未闭、房室瓣反流、持续性肺动脉高压、右室流出道梗阻等）、是否合并白细胞减少、凝血功能异常，是否合并新生儿败血症、新生儿呼吸窘迫综合征、贫血、新生儿窒息、坏死性小肠结肠炎、肺出血，是否存在新生儿颅内出血、脑损伤等，是否需要辅助通气及使用时间，新生儿结局等；（4）诊断方法：TTTS的产前诊断依照Quintero分级[4]系统，产后诊断标准依照胎盘，体质量差异、Hb水平及围生期并发症等综合评估；新生儿脑损伤诊断：产前有宫内窘迫及胎盘早剥等高危因素，产时或产后有循环功能障碍、抢救复苏史、窒息史，生后完善头颅彩超检查，必要时行头颅核磁检查，颅内出血参照2008修订版Papile[5]分级标准。严重神经发育异常主要定义为脑瘫，双侧失明和/或耳聋，严重的认知障碍和/或运动迟滞。

1.3 随访方法

对顺利出院的8例存活儿（3例1岁以内）进行随访，随访中位时间：16.5月。观察患儿随访期间病情转归及神经系统发育情况。

2 结果

2.1 孕母情况

孕母年龄20-35岁之间，确诊双胎输血综合征孕周在19-33+6周，确诊时疾病分期均为3级及以上分度，其中5例行胎儿镜下胎盘交通血管激光凝固术，5例保守治疗，发现一胎宫内死亡孕周为22-36+2周，5例≤28周，4例28+1-34周，仅1例≥36周；其中5例孕周＞30周产妇发现胎死宫内后立即行剖宫产娩出，5例孕周较小行期待治疗，期待治疗时间3-11+5周；其中5例合并妊娠期轻度贫血，1例存在胆汁淤积综合征，1例合并急性绒毛膜羊膜炎。具体情况见表1。

表1 孕妇及围生儿临床资料

2.2 新生儿出生时情况

10例新生儿中，女6例，男4例，出生胎龄28+5-36+2周（32.01±2.65）周，早产儿10例，其中极早产儿5例，中期早产儿3例，晚期早产儿2例，出生体重1080-2230g，中位体重1632g，低出生体重儿6例，极低出生体重儿4例；7例新生儿合并羊水污染，1例存在脐带异常，系脐绕颈1周，1例存在胎盘异常，系帆状胎盘。

2.3 围生期并发症及相关治疗

9例新生儿（1例生后6小时内放弃）中生后1天头颅彩超显示均存在不同程度早产儿脑白质损伤，未见颅内出血，6例高危儿住院期间行头颅核磁检查，3例核磁回示异常；循环系统中动脉导管未闭及房间隔缺损最为常见，分别占比70%，60%，新生儿持续性肺动脉高压3例，房室瓣反流1例，未见肺动脉瓣狭窄及右室流出道梗阻；合并白细胞减少2例，凝血功能异常5例，其中补充凝血因子治疗者2例，后复查血凝分析恢复正常；患儿均存在新生儿呼吸窘迫综合征，2例多次（2次及以上）应用肺表面活性物质，3例住院期间出现肺出血；1例合并新生儿坏死性小肠结肠炎，经内科保守治疗后好转，1例合并肠穿孔，家属放弃；应用辅助通气（包括机械辅助通气、无创辅助通气）治疗者9人，平均辅助通气时间（167.5±159.7）h；2例新生儿分别因消化道穿孔、复杂先心持续性肺动脉高压放弃治疗，放弃不久后死亡。详见表2。

2.4 随访结果

3例患儿存在严重神经发育异常，其中2例诊断脑瘫，1例表现为认知及运动发育迟缓。余5例存活患儿复诊52项神经运动检查正常，儿童智能发育筛查测验DST评分在正常范围。

3 讨论

近年来中国的双胞胎妊娠率明显上升，双胎妊娠相较于单胎妊娠，胎儿发病率及死亡率更高。双胎妊娠一胎胎死宫内占围产儿死亡总数的2.5%-5.0%，其原因大致可分为胎盘因素，脐带因素，胎儿因素及孕母严重并发症如合并双胎输血综合征、胰腺炎、梅毒、胆汁淤积综合征及脂肪肝等；另有10%-55%比例不明原因的宫内死亡[6]。

存活胎儿的预后一般受绒毛膜性质、sIUFD的病因和sIUFD发生胎龄的影响[7]。来自队列研究和病例系列的数据表明，在所有双胞胎妊娠中，sIUFD并发的比例高达6%。与双绒毛膜双胞胎(3%)相比，单绒毛膜双胞胎sIUFD的发生率更高(7.5%)[8]。单绒毛膜双羊膜囊妊娠(MCDA)约占所有双胎妊娠的30%，由于两个胎儿循环通过胎盘血管吻合而连接在一起，容易导致独特的并发症，如双胞胎输血综合征(TTTS)、双胎贫血-红细胞增多症(TAPS)、胎儿宫内生长受限(sIUGR)等，多与胎盘发育异常有关，而胎盘养供不足、异常血管交通也是导致sIUFD及共存儿预后不良的影响因素。另大部分研究认为14周后的sIUFD可能与存活的同卵双胞胎的严重围产期结局相关，包括IUFD(第一个双胞胎死亡后)、早产、长期神经系统后遗症和新生儿死亡等[9]。

表2 围生儿相关并发症及远期神经系统预后

一项国外前瞻性研究显示，单绒毛膜双胞胎单胎宫内死亡最常见的病因是双胎输血综合征(38/81，47%)，其次是“自发 性”sIUFD(22/81，27%)。其 中TTTS的 供 血 儿sIUFD 的发生率为11%-23.8%，受血儿发生sIUFD的比率为2.6%-16.5%，王颖[10]等人研究显示一胎胎死宫内合并TTTS病例中供血儿死亡占93.8%（15/16）；供血儿出现脐动脉舒张期血流消失或反向、两胎儿存在动动交通、 双胎生长不一致是发生sIUFD的高危因素；受血儿出现静脉导管a波消失或反向、受血儿-供血儿的动静交通、胎儿水肿是发生sIUFD的高危因素[11]。

本研究中存活儿早产发生率高，可出现呼吸系统、循环系统、神经系统、血液系统等多器官并发症。筛选出10例新生儿均为早产儿（100%），其中极早早产儿5例（50%），因疾病本身病理生理影响，由循环血容量增加引起的容量超负荷和高血压，或流出道损伤引起的压力超负荷共同引起的心血管疾病成为受血儿最常见的并发症，主要包括心肌肥厚、房室瓣返流和新生儿持续性肺动脉高压，甚至进展为肺动脉狭窄，功能性肺动脉瓣闭锁等危急重症；供血儿亦可合并主动脉缩窄。本组患儿心脏彩超初筛动脉导管未闭占比较大，考虑与早产及低出生体重相关，有研究表明胎龄低于28周或出生体重低于1000 g的早产婴儿第4天自发闭合率为34%，第7天为41%，而较高胎龄或较高的出生体重第3天最高可达55%，第7天最高可达78%[12]。有文献提出患有TTTS的新生儿持续性肺动脉高压的发生率为4%，本组患儿共有3例（30%）出现持续性肺动脉高压，相对占比较高，需增加研究样本量进一步明确有无统计学差异。另有1例合并房室瓣中度反流，2例合并室间隔缺损；血液系统方面单绒毛膜双胎发生sIUFD后，是否会对存活儿凝血功能产生影响一直受到争议，本组中5例存活儿出现凝血功能异常，2例予补充凝血因子治疗，后复查凝血分析均大致正常，未见合并新生儿弥散性血管内凝血患儿，考虑与胎儿死亡后滞留宫腔过久，死亡胎儿释放促凝物质影响母体及存活胎儿相关。患儿围生期病死率为20%，其中1名新生儿因持续性肺动脉高压，最终出现心力衰竭，抢救效果不佳后死亡，1例合并肠穿孔内科保守治疗欠佳后家属选择放弃。

选择性胎盘镜激光光凝胎盘吻合术作为严重TTTS的主要诊疗方案，使得TTTS围生儿病死率显著下降，目前激光术后一个或多个胎儿的存活率＞90%，然而幸存者的神经发育结果仍不完全清楚。Meta分析指出激光手术后幸存者的神经损害的估计从4%到31%不等[13]，但长期随访数据有限。有研究认为脑损伤的类型取决于sIUFD的妊娠时期。如果sIUFD发生在妊娠28周之前，更容易发生大脑白质的实质出血或多囊性脑软化，白质主要包括髓轴突和胶质细胞。怀孕28周后，灰质更容易受到影响，包括神经元细胞体、突触和毛细血管[14]。van Klink[15]等人提出缺氧缺血性损伤是sIUFD中最常见的损伤类型。本组患儿中生后一周内头颅彩超均提示早产儿脑损伤（1例因严重复杂先心生后不久即放弃除外），住院期间对极早早产儿、产时存在缺氧窒息病史，初期存在喂养困难，肌张力异常、抽搐及频发呼吸暂停等症状高危儿（6例）进一步完善头颅核磁检查，3例出现核磁检查异常，1例回示双侧大脑半球弥漫性脑软化并胶质增生，部分继发脑穿通可能；1例回示脑质外积液，双侧脑室体部饱满伴右侧形态略失常、双侧侧脑室体部脑白质异常信号；1例回示双侧额颞顶枕叶及皮质下白质胼胝体及内囊后肢多发异常，HIE可能；余3例回示早产儿脑改变，住院期间对核磁回示异常患儿予营养神经等对症处理，后期对8例存活儿进行跟踪随访，期限为0.4-3年，其中3例（37.5%）患儿存在严重神经发育异常，2例诊断为脑瘫，1例表现为认知及运动发育落后，现有2名患儿于我院行康复治疗中。

综上所述，TTTS合并sIUFD是一种罕见而严重的病理，虽然近年来其治疗手段取得了长足的进步，但存活患儿早产及低出生体重儿占比较大，围生期可合并多系统并发症，先天性心脏病及脑损伤发生率高，持续性肺动脉高压及远期严重神经发育异常比率均高于未合并sIUFD的TTTS患儿，但由于缺乏大量临床病例报道，仍需要扩大样本量明确有无统计学意义。患儿的早期救治及长期神经系统随访应得到重视。