序贯法测定丙泊酚复合瑞芬太尼用于小儿无肌松气管插管的有效剂量

谭美云 赵秉诚 刘克玄

南方医科大学南方医院麻醉科（广州510515）

随着术后快速康复的发展［1-2］，一些研究者推出无肌松气管插管方案［3-4］，避免肌松药带来的苏醒延迟、术后肌痛、过敏反应等［5］，促进术后快速康复。无肌松药气管插管可行性已证实［3-5］，丙泊酚复合瑞芬太尼是强⁃强配伍方案［6］，协同效应取决于两者的剂量。既往儿童中主要为单一剂量研究，其中瑞芬太尼有效剂量研究较多［6-8］，丙泊酚有效剂量研究则鲜有报道［9］，因此，有必要进一步去探索两者配伍的最佳剂量。气管插管刺激大小不亚于手术切皮刺激，插管引起的血流动力学波动亦是不容忽视［5］。本试验同时探索两种药物用于无肌松气管插管时的有效剂量，并设定有效剂量需同时满足优秀插管条件［10］和抑制插管刺激［11］，这是与以往研究最大的区别，更满足临床工作需求。试验采用序贯法［12］分阶段分别测定丙泊酚复合瑞芬太尼抑制1 ～3 岁小儿气管插管反应的有效剂量，用probit 概率单位法［13］计算两者的半数有效剂量（ED50）、95%有效剂量（ED95）及95%CI，为临床精准用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料本研究经我院伦理委员会批准（KY⁃2020⁃04⁃01），并在Clinica Trials.gov注册（ChiC⁃TR2000034220），所有患儿家长同意并自愿参与，均签署知情同意书。选择在全麻下行择期腹腔镜疝气手术的患儿，第一、二阶段各纳入35 例，按实际手术的先后顺序依次进入序贯试验。纳入标准：男性，年龄1 ～3 岁，体质量9 ～16 kg，ASAⅠ或Ⅱ级，马氏分级Ⅰ或Ⅱ级。排除标准：1 个月内有上呼吸道感染、心肺功能不全、气道高反应性疾病。剔除标准：体质量超过该年龄段两个体质量标准差的（±2 SD），不能配合术前准备的，围术期过敏的，试验中途患儿家属要求退出研究的。

1.2 麻醉方法所有患儿术前30 min 予阿托品0.02 mg/kg 肌注、6 h 禁食、2 h 禁水，入室后进行ECG、SpO2、HR、MAP 监测。第一阶段试验麻醉诱导期给予固定剂量的丙泊酚3.5 mg/kg［8］（泵注，时间20 s），待患儿呼之不应、睫毛反射消失，按序贯法给予不同剂量的瑞芬太尼标准药液（泵注，时间90 s）后行可视喉镜引导气管插管，并进行插管反应的判定。第二阶段试验麻醉诱导期先按序贯法分别给予不同剂量的丙泊酚标准药液，再给予前一阶段测得的瑞芬太尼ED95剂量，按同样的方法进行气管插管及插管反应的判定。第一阶段瑞芬太尼初始剂量为2 μg/kg，第二阶段丙泊酚初始剂量为2 mg/kg，药物相邻剂量对数梯度均为0.1。试验遵循序贯法给药原则，若上一例患儿插管反应为阴性，下一例患儿诱导剂量减少1 个给药梯度；反之，则增加1 个给药梯度。如此反复，至少出现6 个转折点以上才考虑终止试验。标准药液由一名不知试验方案的医师配制，气管插管由另一名对药液剂量不知情的主治医师进行，试验遵循双盲原则。

1.3 观察指标主要指标为插管反应判定：插管反应阴性，为有效剂量，需同时满足优秀的插管条件［10］及抑制插管刺激［11］，即气管插管条件达到优秀及插管前后MAP及HR平均值的上升幅度＜10%；反之，插管反应阳性，为无效剂量。次要指标：记录插管前后3 min 各时间点的MAP、HR 及胸壁僵直、过敏反应、低血压（MAP 下降≥基础值30%）和心动过缓（低于80 次/min）等不良反应。

1.4 补救措施胸壁僵直、插管条件不满意，追加维库溴铵（0.1 mg/kg）；插管刺激未抑制，追加一个梯度的目标药液；过敏反应立即停止试验，予地塞米松0.1 mg/kg；心动过缓予阿托品0.01 mg/kg；低血压予麻黄碱0.1 mg/kg；必要时可重复给药。

1.5 统计学方法采用SPSS 25.0 统计学软件，计量资料以（）表示，组间比较采用t检验。计数资料比较采用χ2检验。以P＜0.05 认为差异有统计学意义。用probit 概率单位法计算瑞芬太尼及丙泊酚的有效剂量ED50、ED95及各95%CI。

2 结果

2.1 一般资料两阶段试验各纳入患儿35 例，各剔除4 及2 例，为患儿不能配合术前准备而退出研究。试验中第一阶段有效组15 例，无效组16 例；第二阶段有效组17例，无效组16例。所有患儿在年龄、身高、体质量上的比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1；插管前后HR、MAP 的比较，见表2；插管反应具体判定情况，见表3。

表1 有效组和无效组患儿一般资料的比较Tab.1 Comparison of general data between the effective and ineffective groups ±s

组别第一阶段有效组第一阶段无效组第二阶段有效组第二阶段无效组例数15 16 17 16年龄（岁）2.13±0.92 1.75±0.68 2.0±0.87 1.56±0.81身高（cm）88.13±8.5 84.4±7.37 87.09±4.35 84.41±5.33体质量（kg）13.1±1.37 12.03±2.12 13.16±2.09 12.08±3.02

表2 有效组和无效组插管前后HR、MAP 的比较Tab.2 Comparison of HR and MAP before and after intubation in the effective and ineffective groups ±s

表2 有效组和无效组插管前后HR、MAP 的比较Tab.2 Comparison of HR and MAP before and after intubation in the effective and ineffective groups ±s

注：与有效组比较（第一阶段），*P ＜0.05，**P ＜0.01；与有效组比较（第二阶段），**P ＜0.01

组别第一阶段有效组第一阶段无效组第二阶段有效组第二阶段无效组例数15 16 17 16插管前HR（次/min）93.39±10.96 96.47±7.86 107.82±10.38 106.09±7.29插管后HR（次/min）96.82±16.72 121.78±12.20**110.38±11.34 121.78±7.07**插管前MAP（mmHg）61.54±5.09 59.70±6.41 56.74±4.09 56.31±3.14插管后MAP（mmHg）65.96±8.10 72.43±10.64*59.32±4.59 64.41±2.46**

表3 第一、二阶段试验有效剂量判定情况Tab.3 The effective dose determination of the PhaseⅠand Ⅱtrial 例

2.2 瑞芬太尼、丙泊酚诱导剂量序贯试验情况及量效分析采用probit 概率单位法得出瑞芬太尼ED502.50（1.91，3.28）μg/kg 及ED953.91（3.19，9.53）μg/kg；丙泊酚ED502.34（1.73，2.94）mg/kg 及ED953.67（3.02，8.65）mg/kg，见图1、2。

图1 瑞芬太尼、丙泊酚诱导剂量序贯试验情况Fig.1 Sequential test of induced dose of remifentanil and propofol

图2 瑞芬太尼、丙泊酚诱导剂量抑制气管插管反应的剂量⁃效应分析Fig.2 Dose⁃effect analysis of induction dose of remifentanil and propofol on inhibition of tracheal intubation response

2.3 不良反应所有患儿未发生面罩通气困难及胸壁僵直反应，均一次插管成功，不良反应发生较少，见表4。

3 讨论

气管插管是全身麻醉过程中保护气道的一种方式，维库溴铵/阿曲库铵等肌松药常用来辅助气管插管，但肌松药的不良反应不利于术后快速康复［5］。在对肌松要求不高的小儿短小手术中，提倡应用无肌松气管插管方案。丙泊酚复合瑞芬太尼是常见配伍方案，两者药效均为快效、短效，联合用药患儿苏醒迅速、完全，但最佳配伍剂量尚不清晰，儿童精准用药尚未做到。本试验测得瑞芬太尼ED502.50（1.91，3.28）μg/kg、ED953.91（3.19，9.53）μg/kg 及丙泊酚ED502.34（1.73，2.94）mg/kg、ED953.67（3.02，8.65）mg/kg，可为1 ～3 岁小儿无肌松气管插管提供精准用药依据。

试验首次测得1～3 岁小儿无肌松气管插管中丙泊酚ED502.34（1.73，2.94）mg/kg、ED953.67（3.02，8.65）mg/kg，同时测得瑞芬太尼ED502.50（1.91，3.28）μg/kg、ED953.91（3.19，9.53）μg/kg，发现瑞芬太尼、丙泊酚的循环抑制效应与剂量呈正相关，瑞芬太尼以抑制心率为主，丙泊酚则表现为对血压和心率的同时抑制。大剂量的瑞芬太尼复合仅达意识消失的丙泊酚剂量既可满足插管又可避免低血压发生［14］，但试验中发现仅达意识消失的丙泊酚剂量容易存在镇静过浅而发生体动反应。丙泊酚ED953.67 mg/kg 较既往研究中的剂量大［6-8，14］，可能原因为：（1）小儿年龄段更小，丙泊酚需求量更大；（2）需同时满足优秀的插管条件及插管前后HR、MAP 上升幅度少于10%的有效剂量大于意识消失剂量；（3）测定丙泊酚剂量时采用瑞芬太尼ED95（3.91 μg/kg）诱导，并非大剂量瑞芬太尼（20 μg/kg）［14］。瑞芬太尼ED502.50 μg/kg 较ONO 等［6］报道的3.04 μg/kg 较小，可能受人种、年龄段、研究方法等差异影响。瑞芬太尼ED953.91（3.19，9.53）μg/kg，可信区间跨度较大，需注意剂量偏大时循环抑制效应。术前使用阿托品能有效防治瑞芬太尼引起的循环抑制效应［15］，故瑞芬太尼4.0 μg/kg 复合丙泊酚（3.5 mg/kg）［8］或瑞芬太尼（20 μg/kg）复合丙泊酚（1.5 mg/kg）［14］用于插管时均未出现心动过缓、低血压。本试验中患儿有4 例出现心动过缓，1 例出现心动过缓伴随低血压，给予阿托品处理后心率、血压均回升。因此，本试验测得丙泊酚ED953.67 mg/kg 及瑞芬太尼ED95（3.91 μg/kg）剂量虽稍大，仍具有可信度及推广意义，可联合阿托品应用于临床。

表4 不良反应情况Tab.4 The incidence of adversere actions 例

参照序贯试验常用的样本量为20 ～40 例［16］，本试验每个阶段样本量35 例是充分的。从插管前后血流动力学的波动（表2）及不良反应情况（表4）可见：随着瑞芬太尼剂量增大，循环抑制效应增加，可出现低血压、心动过缓；丙泊酚剂量越大时，抑制气管插管反应的有效率越高，丙泊酚剂量较小时，体动反应增多，插管前后HR、MAP 波动较大。本试验主要研究终点是插管条件、插管前后、HR及MAP的变化，不受手术类型及操作的影响，瑞芬太尼抑制小儿躯体反应的输注速率IR50为（0.22 ± 0.03）μg/（kg·min）［17］，腹腔镜手术中调整丙泊酚及瑞芬太尼输注速率可满足手术要求，无需追加肌松药，与国内外研究相符［3-4，17］。因此，本试验测得丙泊酚、瑞芬太尼诱导时ED50及ED95容易推广于1 ～3岁小儿无肌松气管插管中，可避免或减少术中肌松药的使用，促进患儿术后快速康复。

本研究存在不足之处：（1）研究群体及手术方式的纳入标准较为单一，主要因为小儿疝气高发于男性幼儿，集中在1 ～3 岁行择期腹腔镜疝气手术，这也排除了病种、术式、性别、年龄段等差异对试验结果的影响。（2）未采用麻醉深度监测仪，若采用Narcotrend 等监测判定儿童意识消失更为精准［18］。（3）未对两种药物的药代学及药效学进一步的研究及分析。（4）未对丙泊酚及瑞芬太尼的配伍剂量进行优化和临床验证。下一步研究计划：在Narcotrend 监测下，将两者药物ED50、ED75、ED95进行随机分组对照试验，进一步优化及验证两者最小及最佳配伍剂量。

综上所述，瑞芬太尼复合丙泊酚用于小儿无肌松气管插管安全有效，循环抑制效应与两者的剂量呈正相关，瑞芬太尼以抑制心率为主，丙泊酚则表现为对血压和心率的同时抑制，丙泊酚诱导剂量较小时容易发生体动反应，围术期应用阿托品可有效的防治心动过缓及低血压，瑞芬太尼

ED502.50（1.91，3.28）μg/kg、ED953.91（3.19，9.53）μg/kg 及丙泊酚ED502.34（1.73，2.94）mg/kg、ED953.67（3.02，8.65）mg/kg，均可推广应用于1 ～3 岁的小儿无肌松气管插管中，精准用药更利于术后快速康复。