抗N-甲基-D-天门冬氨酸受体脑炎患者临床特点、治疗及预后分析

陈文虎，刘艺舟，孙红斌，2

(1.西南医科大学临床医学院，四川 泸州 646000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院神经内科，四川 成都 610072)

自身免疫性脑炎(Autoimmune encephalo-pathies，AE)是一种由自身免疫机制异常介导的神经系统炎症性疾病[1～3]。抗N-甲基-D-天门冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)脑炎是AE中最常见的类型，约占AE患者的80%[4]，其临床表现多样化，可呈急性或亚急性起病，常见临床表现为精神行为异常、癫痫发作、认知功能异常、中枢性通气不足及运动和意识障碍等[5，6]。部分抗NMDAR脑炎患者脑电图有“δ”刷改变[7]，可合并畸胎瘤[8]。本文对我院确诊的54例抗NMDAR脑炎患者的人口学、临床表现、脑脊液、脑电图特征和影像学表现进行分析，为临床早期诊断、预后评估提供一定帮助。

1 资料与方法

1.1 一般资料2014年1月至2020年6月于四川省人民医院住院确诊的54例抗NMDAR脑炎患者。纳入标准：符合Graus提出的诊断标准[9]：①临床表现具备以下6项主要症状中的1项或多项，包括精神行为异常或认知功能障碍、语言障碍、癫痫发作、运动障碍、意识改变、自主神经功能障碍或中枢性通气不足；②血清或脑脊液抗NMDAR抗体阳性。排除标准：①合并其它自身免疫抗体阳性脑炎；②代谢性与中毒性脑病；③其他神经系统变性和遗传性疾病。该研究得到了四川省人民医院伦理审查委员会的批准。

1.2 方法回顾性分析54例抗NMDAR脑炎患者的临床资料，包括人口学特征、前驱症状、临床表现、血清或脑脊液神经自身免疫抗体、脑电图、影像学、治疗和预后。

1.3 评价标准①治疗方式及复发定义[4]：一线免疫治疗定义为单独或联合糖皮质激素、免疫球蛋白或血浆置换治疗；二线免疫治疗定义为利妥昔单抗或环磷酰胺单独或联合使用；复发定义为至少2个月的好转或稳定后出现新的临床症状或原有临床症状较前加重。②预后评估：采用改良Rankin量表(mRS)评价患者神经功能，0～2分为预后良好，3～6分为预后不良或死亡[10～12]。

1.4 统计学方法采用SPSS 23.0统计软件分析数据。计量资料比较采用秩和检验；计数资料比较采用χ2检验或Fisher精确检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 抗NMDAR脑炎人口学特征及临床特点54例抗NMDAR脑炎患者，中位发病年龄23.5岁(6～80岁)，男性31例(57%)。33例(61%)伴前驱症状，其中发热20例(37%)，头痛19例(35%)，上呼吸道感染7例(13%)，腹痛、腹泻、呕吐等消化道症状4例(7%)，1例女性发病前2周有HPV疫苗接种史。39例(72%)表现为癫痫发作，局灶性癫痫14例(26%)，全面性癫痫25例(46%)，癫痫持续状态8例(15%)。36例(67%)伴精神行为异常，33例(61%)伴意识障碍，23例(43%)出现运动障碍，28例(52%)伴言语障碍，自主神经功能障碍15例(28%)，认知功能障碍19例(35%)，28例(52%)出现中枢性通气不足。36例(67%)合并不同类型并发症，其中肺部感染23例(43%)，脓毒性休克3例(6%)，呼吸衰竭5例(9%)，电解质代谢异常13例(24%)，焦虑抑郁等情绪障碍5例(9%)，肝功能损害5例(9%)，泌尿系统感染3例(6%)。8例(15%)合并不同类型肿瘤，畸胎瘤4例，垂体瘤、小肠肿瘤、子宫肌瘤、肺癌各1例。

2.2 辅助检查情况54例患者均行CSF或血清抗体检测、头颅磁共振(MRI)检查及常规脑电图或视频脑电图检查。43例(80%)出现脑脊液异常，36例(67%)为脑脊液白细胞数升高，脑脊液蛋白升高13例(24%)，脑脊液压力升高2例(4%)。54例(100%)脑脊液抗NMDAR抗体呈阳性，31例(57%)血清抗NMDAR抗体呈阳性。45例(83%)脑电图异常，22例(41%)表现为局灶性或弥漫性慢波，18例(33%)表现为癫痫样放电，5例(9%)为异常“δ刷”。27例(50%)患者头颅MRI结果异常，病灶表现为T1低信号、T2高信号，FLAIR相呈高信号，病灶分布位置：额叶12例、颞叶6例，海马、深部白质、基底节各5例，顶叶4例、枕叶 3例、脑干及小脑各1例，病灶可呈多发性改变。

2.3 治疗及预后

2.3.1免疫治疗 54例患者中4例(7%)拒绝行免疫治疗，50例(93%)行一线免疫治疗，其中7例(13%)单用大剂量糖皮质激素冲击治疗，5例(9%)单用静注人免疫球蛋白(IVIG)治疗，38例(70%)联合应用糖皮质激素冲击及 IVIG 治疗，9例(17%)因联合应用糖皮质激素冲击和IVIG 治疗后症状无明显缓解或病情加重行血浆置换治疗。2例行一线免疫治疗后症状无明显改善予以二线免疫治疗(均为环磷酰胺)。4例予吗替麦考酚酯治疗。

2.3.2抗癫痫治疗 39例(72%)伴癫痫发作，7例经免疫治疗后癫痫未再发作，余32例行抗癫痫治疗，20例单用1种抗癫痫药物、12例联合2种抗癫痫药物治疗。

2.3.3预后 4例失访，中位随访时间29月(3～58月)，37例(74%)预后良好(mRS≤2分)，13例(26%)预后不良(mRS≥3分)，3例死亡，1例死于呼吸循环衰竭，2例死于重症肺炎，4例复发，1例复发患者合并小细胞肺癌，另3例复发后加用吗替麦考酚酯治疗后症状缓解。对50例抗NMDAR脑炎预后良好组与预后不良组进行比较分析，抗NMDAR脑炎预后良好组的前驱症状出现率、ICU入住率、发病年龄、住院期间mRS评分、中枢性通气不足发生率显著低于预后不良组(P<0.05)。见表1。

表1 抗NMDAR脑炎预后良好组与预后不良组比较

3 讨论

本研究抗NMDAR脑炎患者中，61%患者伴前驱症状、35%患者认知功能障碍、52%患者表现为言语障碍、61%表现为意识障碍，与Wang等研究结果相似[13]。而精神行为异常比例67%、癫痫发作率72%，与Titulaer等研究结果基本一致[6]。本组54例患者中发现8例(15%)合并不同类型肿瘤，其中畸胎瘤4例，垂体瘤、小肠肿瘤、子宫肌瘤、肺癌各1例，畸胎瘤最常见，肿瘤患病率及畸胎瘤比例均低于Titulaer等报道[6]。Dalmau等研究发现，黑人女性比其他种族的患者更有可能患有潜在的卵巢畸胎瘤[5]，这表明抗NMDAR脑炎患者的肿瘤患病率及畸胎瘤比例可能与特定种族、地域、其他遗传因素相关。

54例患者脑脊液抗NMDAR抗体均为阳性，高于血清阳性率57%，与Dalmau等报道相近[5]。Dalmau等研究提示头颅MRI检查提示病灶分布缺乏特异性，约50%患者头颅MRI无明显病变，另50%患者在海马、小脑或大脑皮层、额叶、基底节和岛叶、脑干以及脊髓(罕见)等部位MRI检查提示T2或FLAIR高信号[8]。本研究中50%患者头颅MRI检查结果异常，病灶主要表现为T2高信号、FLAIR相高信号，病灶以额叶、颞叶、顶叶、海马等部位常见，可呈多发性改变。Dalmau等研究报道大多数患者脑电图均有异常表现，但为非特异性，主要表现为慢波、癫痫样放电[14]。Wang等研究的脑电图检查异常率86%，其中慢波71%，癫痫样放电27%[13]。本研究83%患者脑电图异常，与Wang等研究基本相似，但局灶性或弥漫性慢波比例(41%)低于Wang等报道[13]，可能与脑电图监测时间和次数不足相关。

本组54例患者，失访4例，余50例中位随访29个月后，74%患者预后良好。与Titulaer等大样本研究报道的预后基本一致[6]。本研究对抗NMDAR脑炎患者预后良好组与预后不良组进行统计分析，结果表明发病年龄大、住院期间mRS评分高、前驱症状明显、入住ICU、中枢性通气不足提示预后不良，Titulaer等研究提示早期治疗和未入重症监护病房是预后良好的预测因素[6]。而中国西南地区一项关于抗NMDAR脑炎研究提示年龄大、住院时间长、记忆障碍、意识减退、中枢性通气不足、并发症、脑脊液结果异常与预后不良相关[13]。

综上所述，抗NMDAR脑炎的临床表现多样化，大部分患者伴前驱症状，头颅MRI检查及脑电图检查异常率高，但相对缺乏特异性。目前确诊在临床表现基础上主要依靠抗NMDAR抗体检测。部分患者可合并肿瘤，最常见为畸胎瘤。患者发病年龄大，住院期间mRS评分高、前驱症状明显、入住ICU、发生中枢性通气不足可能提示该病预后不良。经及时综合治疗，大部分患者预后良好。