不同前驱期症状与偏头痛预后的关系及其对头痛的预警价值

徐 瑾， 彭 华， 贺 斌， 庄建华， 尹 又

海军军医大学长征医院神经内科，上海 200003

偏头痛是神经内科常见病，是原发性头痛的一种，临床以反复发作、单侧或双侧头痛为主要症状。除疼痛外，常可见多种非头痛症状。恶心呕吐、畏光、恐声等非头痛症状已被列入偏头痛诊断标准。但更多的非头痛症状尚未引起医师足够的重视，如前驱期可见的颈僵硬、频繁打哈欠、情绪异常等。近年来针对偏头痛前驱期的研究主要集中于发病机制及临床表现，而关于其头痛预测价值的研究较少。偏头痛前驱期并非见于所有患者，且临床预后不一，本研究探讨了其与头痛的关系及预警价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018年1月至2020年8月在我院头痛专病门诊就诊的偏头痛患者。入组标准：(1)年龄≥18岁；(2)采用国际头痛疾病分类第3版[1]标准诊断。排除标准：(1)合并肝、肾、血液系统严重疾病及肿瘤等；(2)合并情绪障碍、精神异常，不能排除混杂精神源性头痛；(3)存在止痛药物滥用或成瘾；(4)不能排除继发于口腔、眼部、耳鼻部疾病的头痛；(5)不能配合完善检查、随访或拒绝签署知情同意书。本研究经医院伦理委员会批准(2017SL126)。

1.2 患者筛选及分组 所有患者均行全套内科及神经系统查体，行头颅电子计算机断层扫描(CT)和(或)头颅磁共振成像(MRI)检查，排除颅内继发性病变；行口腔、眼、耳鼻喉科常规检查，排除继发性头痛。最终有107例患者入组本研究(图1)。以有无前驱期症状为依据进行分组，比较2组间性别、年龄等一般特征及头痛程度、发作频率生活质量等差异。

图1 患者筛选流程图

1.3 偏头痛相关参数 偏头痛分期包括前驱期、先兆期、头痛期、恢复期。前驱期定义为频繁发生在头痛症状出现前数小时至数天的一组非疼痛症状[1-4]。采用疼痛视觉模拟评分(visual analog scale，VAS)判断头痛程度：0分代表无疼痛，10分代表疼痛无可忍受[5]。偏头痛发作对生活质量的影响评价采用偏头痛特异生活质量问卷(MSQ，2.1版)，包括功能受限、功能障碍、情感受损3个维度，共14个条目，总分14～84分，分数越高说明生活质量越差。

1.4 前驱期症状的评价及预警性评判标准 对所有患者进行详细问诊，为避免诱导性，首先询问“在头痛开始发作前有无征兆或不适”，然后再依据常见前驱期症状一一提问，若不能定性具体症状则记录为“其他不可描述的症状”。所有出现的症状多次(3次及以上)在发作前出现，满足重复性特点；症状出现后常可预示头痛会“很快到来”，具备预警性[6]。在评价前驱症状预警作用时，采用提问：“若用这样的症状来提醒你头痛即将到来，每10次发作中有几次可正确预警？”。90%以上可正确预警者评估为预警价值高。所有患者详细记录非头痛症状有无、持续时间、预警准确率等。

2 结 果

2.1 一般资料 107例偏头痛患者年龄26～55岁，平均年龄(36.89±9.99)岁；起病年龄10～42岁，平均(26.72±7.56)岁。其中，男性20例(18.69%)，女性87例(81.31%)。先兆偏头痛12例(11.21%)；有偏头痛家族史者32例(29.91%)。有前驱期症状68例(63.55%)，无前驱期症状39例(36.45%)。有前驱期症状组VAS评分(7.66±0.21)分，无前驱期症状组(6.98±0.27)分，2组间差异有统计学意义(P=0.04)。2组MSQ 2.1评分分别为(72.01±14.49)分、(58.76±15.33)分，2组间差异有统计学意义(P=0.02)。2组间年龄、病程、性别构成、家族史及有无先兆、头痛频次等比较，差异均无统计学意义(表1)。

2.2 前驱期常见症状及对头痛预警价值 偏头痛前驱期症状复杂多样，其中，有1种前驱症状者16例(23.53%)，有2种及以上前驱症状者52例(76.47%)。最常见症状为颈僵痛(34例，50.00%)，其次为疲劳感(31例，45.59%)、打哈欠(28例，41.18%)。前驱症状出现距头痛发作时间小于1 h者有23例(33.82%)、1～2 h者有17例(25.00%)、2～4 h者有21例(30.88%)。1例前驱症状发生在头痛发作前4～12 h，6例发生在12 h以后。

在头痛预警方面，39例(57.35%)预警准确率为90%及以上，19例(27.94%)的预警准确率为60%～80%。不同症状的预警价值也不同：前驱期出现颈僵痛25例(73.53%)，头痛预警准确率较高(P=0.02)，预测价值最大；20例(71.43%)出现打哈欠表现者准确预警头痛(P=0.05)；其余症状对头痛预警价值较小(表2)。颈僵痛与频繁打哈欠作为偏头痛前驱期预警价值较高的2种特异性症状，阳性者头痛持续时间明显较阴性者长(P<0.05)，而头痛程度及频率差异无统计学意义(表3)。

表1 一般资料及头痛特点比较

表2 前驱期常见症状及对头痛发生的预警准确率

表3 前驱期特异性症状与头痛预后的关系

3 讨 论

偏头痛是原发性头痛中唯一有前驱期的一种[7]，前驱症状发生率为9%～88%[2,6-7]。本研究中前驱期发生率为63.55%；相比无前驱期者，有前驱期组疼痛程度更高、生活质量受损程度更严重。Laurell等[7]发现，偏头痛前驱期症状的有无及数量多少与头痛程度、工作失能程度、急性期卧床时间均正相关。研究[8]发现，与无前驱期组相比，前驱期症状丰富组诱发因素暴露更多(如强光、异味、压力高、嗜酒、饥饿、睡眠不足、气候变化等)，头痛持续时间更长，对曲坦类药物更不敏感，头痛恢复期症状更多。Gago-Veiga等[9]亦发现，有前驱期且前驱期症状丰富者疼痛更强烈、伴随症状更多、易触发、疼痛后症状较多且有偏头痛家族史。这可能由其对环境和压力事件的抗伤害适应系统早期识别失败导致。

3.1 前驱期症状 前驱期症状包括睡眠相关症状(困倦、频繁打哈欠、疲乏)，食欲与进食相关症状(食欲不佳、对某种食物渴望)，情绪改变(焦虑、烦躁、易怒)，注意力涣散，颈部僵痛，消化道症状(恶心、呕吐等)，对外界刺激的敏感性增加(皮肤触痛、畏光、恐声、畏嗅)，前庭症状(头晕、不稳感)等[7,10-11]。Laurell等[7]对2 714例偏头痛患者进行了横断面调查，发现77%患者有前驱期，平均有3种症状。其中，打哈欠最常见(34%)，其次为情绪改变、困倦感、颈僵痛；头痛程度、频次、持续时间及工作能力下降情况与前驱期症状的程度和频次均正相关。Schoonman等[12]的研究中，86.9%的患者至少有1种前驱期症状，常见症状为疲劳(46.5%)、打哈欠(35.8%)等。Quintela等[13]报道，偏头痛最常见前驱期症状为焦虑(46%)、打哈欠(40%)等。前瞻性研究[14]发现，疲倦、颈僵痛及注意力涣散是偏头痛前驱期主要症状。Gago-Veiga等[9]通过分析13项研究结果(涉及5 579例样本)发现，打哈欠、烦躁、冷漠、颈僵痛、畏光、恶心、疲劳和难以集中注意力是常见症状。本研究中颈僵痛、疲劳感及打哈欠症状发生率较高，与文献报道相似。

3.2 前驱期症状发生机制 正电子发射断层扫描(PET)和功能磁共振成像(fMRI)等功能神经影像技术的不断成熟，使研究某些脑结构的活动变化成为可能。2007年，Denuelle等[15]通过对7例偏头痛患者头痛发作的第1小时行PET扫描，观察到始发阶段的下丘脑激活现象，由此最早提出下丘脑参与前驱症状发生可能。Maniyar等[14]通过对硝酸甘油诱导偏头痛发作的患者连续行PET扫描发现，前驱期早期下丘脑后外侧区域血流明显增加，说明下丘脑可能参与前驱期症状的始发。Schulte等[16]通过对1例偏头痛患者行连续1个月(每日清晨)的fMRI检查发现，偏头痛发作前24 h内下丘脑活性显著增加，从而将偏头痛前驱期的核心区域定位在下丘脑。人类控制睡眠、食欲、激素周期变化的主要器官是下丘脑[17-20]。多项证据[21-22]表明，下丘脑网络在偏头痛前驱期起关键作用，下丘脑产生的多巴胺可能是诱发患者丰富症状的主要神经递质，其中下丘脑内相互连接的核充当了调节和整合外部因素的纽带[9,23-25]。这也是外部环境变化可触发偏头痛及偏头痛前驱期出现的睡眠、食欲、情绪相关症状的原因。

3.3 前驱期症状的预警作用 偏头痛患者常可通过各自前驱期症状预测头痛。90%有前驱期非头痛症状的患者可预测头痛的发作，且大部分在2 h以内[4]。本组数据中，85.29%患者前驱症状对头痛具备较高预警准确率(>60%)、57.35%患者预警准确率达90%；89.70%前驱期症状发生在头痛前4 h、58.82%发生在2 h内。据Giffin等[6]报道，前驱期症状在预测偏头痛发作方面并非都准确，认为频繁打哈欠可预测84%患者的头痛发作，是最具预测性的前驱症状之一。打哈欠虽常见，但也是偏头痛患者前驱期的一种独特症状[26]。本研究中，出现频繁打哈欠表现者比例亦较大，虽差异无统计学意义，但其预警价值仍不可忽略。本研究中，对偏头痛发作预测价值最大的症状是颈僵痛(P=0.02)。Lampl等[27]深入研究颈僵痛与偏头痛的关系后发现，487例偏头痛患者中338例(69.40%)主诉有颈僵痛，其中118例(34.91%)颈僵痛发生在头痛前2 h。偏头痛始发后三叉神经核被激活及敏化，由颈神经支配的颈部结构痛传入增加，从而产生颈僵痛，这是一种偏头痛外周反射现象[28]。

3.4 前驱期治疗 偏头痛前驱期丰富的非头痛症状及其预警价值不仅为偏头痛发作的早期神经生物学机制研究提供了线索，并可能有助于确定新的靶向治疗方向。多巴胺作为前驱期主要神经递质，其受体拮抗剂(如多潘立酮、甲氧氯普胺)常被用于前驱期以终止偏头痛发作[22]。最早在1982年有学者开始关注前驱期症状的预警作用，其在19例患者前驱期预警症状出现时即给予高剂量多潘立酮(30 mg)或口服安慰剂，结果药物组66%的患者未发作头痛，而安慰剂组仅5%[29]。Luciani等[30]选取前驱期症状可100%预测头痛的患者20例，在症状出现前给予患者那扎曲坦片(2.5 mg)口服，结果仅40%的患者出现头痛。但是近期一项前瞻性、双盲、安慰剂对照研究[31]显示，急性偏头痛发作前驱期静脉注射甲氧氯普胺(10 mg)组与安慰剂组在疗效和安全性方面并无差异。

尽管针对前驱期症状早期干预治疗的有效性目前仍有争议，但是前驱期作为偏头痛的起始阶段，尤其针对预警率较高的患者群，超早期识别预警信号并及时干预仍值得探究。

综上所述，除头痛外，偏头痛许多前驱期非头痛症状同样对患者的生活质量产生持续的负面影响。大部分患者对此缺乏深刻认识，应鼓励患者对前驱期症状给予更多的关注，避免触发。其次，对部分存在前驱期高预警率症状的患者，早期识别前驱期症状及早期干预具有重要意义。