肺移植术后尖端赛多孢子菌致肺部感染一例

强燕飞

尖端赛多孢子菌是一种罕见且致死率高的真菌，本文通过复习1例肺移植术后患者因尖端赛多孢子菌导致肺部感染的治疗过程，旨在提高对免疫功能低下的患者真菌病原学的快速诊断，为临床治疗提供经验。

1 病例

患者，男，69岁，退休。因“双肺移植术后6年，反复畏寒发热1个月”入院。患者6年前因尘肺行双肺移植，术后长期规律口服他克莫司和吗替麦考酚酯抗免疫排异，6年来生活习惯良好，规律复查肺CT，未见明显肺部感染。1个月前出现畏寒发热，最高40℃，体温无明显变化规律，当地卫生院予阿莫西林克拉维酸钾2.4 g静脉滴注bid抗感染治疗5 d无明显好转转诊至本院。入院后查体：体温39.7℃，脉搏108次/min，呼吸20次/min，血压168/96 mmHg（1 mmHg≈0.133 kPa）。神志清，精神软，表浅淋巴结未触及，颈软，颈静脉无怒张，甲状腺不大，双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音，心率108次/min，律齐，未闻及明显病理性杂音，腹软，肝脾肋下未及，全腹无明显反跳痛，肾区无叩击痛，脸颊及双下肢轻度浮肿，四肢肌力V级，病理征未引出，双足背动脉搏动存在。辅助检查：血常规：C反应蛋白（CRP）51 mg/L，白细胞（WBC）8.8×109/L，中性粒细胞比例（N%）82%，红细胞（Hb）123 g/L，血小板计数（PLT）159×1012/L，脑钠肽（BNP）89.7pg/ml。生化：白蛋白31.8g/L。血气分析：pH 7.55，二氧化碳分压（PaCO2）26 mmHg，氧分压（PaO2）72 mmHg，氧饱和度92%，血沉8 mm/h，降钙素原（PCT）0.15 ng/ml，自身抗体阴性，二便常规无殊。肿瘤标志物：CA-199 114 U/ml，CA-125 294 U/ml，余无殊。痰培养：未见细菌生长。G试验、GM试验及隐球菌试验均阴性。入院后第2天行肺CT提示右下肺感染，两侧胸腔积液（封四彩图8）。予头孢哌酮舒巴坦针2.0静脉滴注q8 h抗感染治疗，1周后仍有畏寒发热，抗感染效果不佳。于入院后第8天完善气管镜检查，提示右中间支气管狭窄，中间支气管炎性改变，予灌洗、刷检术，真菌培养，同时对肺泡灌洗液行NGS检测。5 d后NGS检测结果提示尖端赛多孢子菌。改用伏立康唑针0.2 g静脉滴注q12 h抗真菌治疗，5 d后伏立康唑针改成伏立康唑片0.2 g bid口服序贯治疗，1周后肺泡灌洗液真菌培养结果提示尖端赛多孢子菌生长（封四彩图9～10）。1个月后复查肺CT提示肺部感染较前明显好转（封四彩图11），次日予伏立康唑片0.2 g口服bid带药出院。

图8 患者入院第2天查肺CT检查示右下肺大片感染

图9 SDA培养1周见鼠毛样灰色菌落

图10 镜下见倒卵形分生孢子，环痕产孢（乳酸酚棉兰染色，油镜×100）

图11 患者入院1月后复查肺CT示右下肺感染明显吸收

2 讨论

尖端赛多孢子菌是波氏假阿利什菌的无性型，是一种罕见且病死率高的机会性真菌感染，普遍存在于污水、土壤、腐败物质等受污染环境中。多发生于肺囊性纤维化、艾滋病、器官移植、白血病及长期使用激素或免疫抑制剂等人群中，偶可发生在免疫功能正常者，如创伤、溺水者[1]。它可在肺部疾病患者的鼻窦和气道定居，在肺移植后长期服用免疫抑制剂者可发展为侵袭性感染[2]。因尖端赛多胞子菌感染的影像学不典型，且组织病理与曲霉菌等菌种难鉴别，虽然以菌落形成的真菌培养是诊断的金标准，但真菌培养耗时长，易出现阴性结果且需多次培养才能确诊，因而早期诊断很困难[3-4]。而下一代测序技术（NGS）作为研究病原体特征的一个新手段，具有通量高、准确性好等优势，在了解病原体的毒力特征、预测疾病严重程度及疾病早期发病期进行风险评估等方面起着重要作用[5]。NGS在真菌检测的突出优势不仅在于检测出多种真菌，还可以检测出耐多药菌株突变的耐药基因并分析其耐药机制，为临床治疗提供重要线索[6]。因尖端赛多孢子菌对两性霉素B、伊曲康唑等抗真菌药物的耐药性使其死亡率在60%左右，因而治疗比较棘手。而伏立康唑对其有较高的生物敏感性，具有很好的抗菌作用，已被FDA批准用于尖端赛多孢子菌感染的治疗[7]。近年来，联合使用抗真菌药物是一个热点。在一项多中心研究中，Schwarz等[8]发现，在尖端赛孢子菌引起的肺部感染患者中，使用口服唑类（伏立康唑或泊沙康唑或伊曲康唑）联合一种静脉用棘白菌素（卡泊芬净或米卡芬净）可以使患者获得更好的疗效。本例患者双肺移植术后，6年来长期规律服用免疫抑制剂，免疫功能受损，为真菌的定植及播散提供了条件。通过及时行气管镜检查，对其肺泡灌洗液早期进行NGS检测及病原菌培养，准确且快速检测出致病菌，为及时正确的诊断和治疗提供了条件，且治疗效果满意。

综上所述，对于免疫功能异常病人怀疑肺部真菌感染且不确定病原菌时，要及早进行病原学培养及NGS检测，尽快找到病原菌，做到早诊断，早治疗，早康复。