急性肾损伤的亚型识别进展

叶继辉，朱建华

急性肾损伤（AKI）是以肾功能突然下降为特征的重要临床事件，在住院患者中的发病率约15%，重症监护室（ICU）中的发病率可高达50%以上。AKI的病因复杂，大多由数种因素综合导致，且又存在复杂的基础疾病，因而其发病的病理生理机制难以确认，导致在AKI的治疗上存在困难。目前除了血液净化治疗外，尚未有有效的药物和统一的治疗方案。现有KDIGO的AKI诊断以肾功能下降的血清肌酐（Scr）值和尿量来界定，为AKI的流行病学研究、临床研究的比较、AKI分级与预后相关性研究以及在临床上早期预警、早期发现和干预提供了便利；但仍然存在滞后性，未能从病因和发病机制上给出任何信息，已不能满足进一步降低临床死亡率的要求。最近一些研究对AKI的临床亚型进行探讨，从病因、临床表现、炎症指标及发病机制等方面进行研究，从而为AKI的个体化精准治疗提供可能，达到降低病死率的目的。

1 现有AKI诊断标准的局限性

急性肾功能衰竭意味着水钠及代谢产物的排泄功能障碍，经典的肾病教学中肾脏排泄的缺陷常根据病因学和解剖学来描述，如肾前性、肾性、肾后性、梗阻性、脓毒症性、缺血性、低血容量性及肾毒性等，诊断上常包含以上一个或多个术语。这些分类有益于前瞻性认识病程和采取合适有效的干预手段。

目前RIFLE、AKIN、KDIGO等国际上AKI的诊断标准，均根据Scr值和尿量来诊断和分级的。尿量的变化稳定性差，在研究中较少应用。Scr值不能早期实时、准确定量评估排泄功能障碍。临床中可能存在持续的肾小管损伤，Scr值仍未达到有实际诊断意义的临界值情况；但发现持续微小上升相较一过性升高的Scr值来说，对发病率和病死率的预测意义更高。这提示动态观察Scr趋势改变，作为回顾性指标更有意义。某一时期Scr值的定量评估也受细胞外液体容量、肌肉组织影响；因此Scr值的升高可能与血液浓缩相关。心力衰竭治疗过程中对于利尿剂敏感反应出现Scr值的升高，并不代表肾小管的损伤，反而预测良好的治疗预后。Scr值的变化也受肾功能储备的影响，单侧泌尿系梗阻或单肾捐献后肾功能并未出现Scr值升高2倍情况，因肾脏本身具有强大代偿功能；因此根据Scr值进行分期不能充分反映肾脏功能，可能存在很多亚临床AKI情况未被发现。

“AKI分期”不仅不能很好地描述排泄功能缺陷的程度，而且与肾脏病理生理学不一致，例如未能提供肾小管分泌和再吸收功能损害的信息。肾脏转录组学和尿蛋白质组学的发展进一步验证了AKI的“分期”与肾脏的生理和分子反应之间的不匹配。虽然在不同的动物AKI模型和临床场景中，Scr可能都会升高，但肾脏基因和蛋白组学改变对肾脏及其细胞靶点具有特异性。如在肾脏缺血时尿液中可出现多种尿蛋白阳性，而在低血容量时却未发现，但两者可能出现相同程度的Scr值升高，且已有研究证实了严重低血容量性和肾脏缺血导致的AKI有不同的基因特征。肾脏基因学反应具有迅速、敏感、特异性高的优点。超早期病程中仅有基因学反应肾脏的局部损伤，Scr值却正常；肾脏损伤弥漫严重时基因学反应和Scr值同步变化；另外，肾脏因肾外疾病如心力衰竭导致Scr值升高时，基因学反应不会提示肾小管损伤。医学中诸多领域中提倡个体化诊断和治疗，也就是“精准医疗”；因此在AKI的诊断策略中重新引进病因、解剖诊断等措施指导个体化的干预性治疗。同时引进基因转录蛋白组学、肾小球滤过的分子标志物的测定，有助于识别不同病因、持续性进展的肾功能障碍。这些措施的联合应用，弥补了Scr值现有的缺陷，因此倡导为临床医师重新制定AKI的诊断策略。

2 AKI的病因异质性和发展亚型识别的重要性

现有的AKI诊断标准使用统一的功能指标，获得肾病学和重症医学专家广泛关注和使用；但简单统一的定义标准意味着采用单一的医疗救治方法可能无法满足治疗的需要。AKI的严重程度、病程和预后受流行病学、自身疾病状态及治疗经过等因素影响，存在显著的异质性特点。现有AKI的具体病因见表1。患者在AKI风险、治疗结果、药物治疗反应等方面存在相当大的个体差异，临床医师主要依赖临床表现（尿量、Scr变化趋势、相关并发症）来管理患者，而对潜在合并症、基因表型和个体肾脏损伤和修复的病理生理机制间的关系认识不足。KIDGO诊断标准和分级没有区分不同的病因、肾脏损伤持续时间和潜在阶段，所以不能确定疗程和潜在的治疗反应。准确的靶向性治疗，无论是预防性还是干预性治疗需要识别AKI特定发病的原因；否则如灌注相关肾损伤中，未加区别低血容量性、心力衰竭相关性AKI，经不适当的容量治疗，效果可能适得其反。在这种情况下，个性化管理是具有挑战性的，往往并不成功。疾病的诊断和分级向患者和医务人员传达医学理解至关重要，以Scr为基础的AKI的诊断标准，不仅延缓了及时干预的时机，而且未对靶向性治疗带来有意义的价值。

基于AKI的病因、临床特点、严重程度及预后的特点，开展AKI亚型识别的研究和探索，指导个体化管理和治疗，实现精准医学的目的外，同时具有其他优势：第一，提炼AKI亚型分类。开展更多同质性AKI患者的研究，来评估其病理生理机制，如识别AKI的亚型可以针对特定病理亚型的基因学研究，从而减少错误分类，提高识别与AKI发展风险相关的基因因素的能力。第二，了解不同类型的AKI亚型关于临床预后的风险，有助于危重患者的分类和决策。第三，临床试验的入组对象可以更具有针对性，使那些预后不良风险最大的患者从新的治疗干预中获益。第四，引入现有的生物标志物，如中性粒细胞明胶酶相关的脂质蛋白，在鉴别AKI患者方面有不同的结果，可以识别亚临床AKI。

3 AKI亚型识别的研究进展

表1 AKI的病因异质性

关于AKI亚型区分的方法已有一些研究报道。首先临床特征是区分患者亚型的第一步。少尿患者与非少尿患者有不同的病程和影响，少尿的持续时间和发作次数影响预后。年龄、慢性肾病、心力衰竭、糖尿病、肝病和癌症等因素对AKI的预后也有类似的影响。临床风险评分已被成功应用于识别高风险患者，特别是在儿科患者中。Scr值的变化轨迹分析也被提出用于预测肾功能恢复，研究中指出入住ICU后72 h内Scr值下降0.3 mg/dl或较最大值下降25%的患者（无论处于AKI哪个诊断分级）死亡风险明显下降。AKI的持续时间、发作次数和严重程度都被认为是与预后相关的重要因素。速尿应激试验（FST）已证明可以预测AKI进展状况，并被用于患者分层的干预研究。肾损害生物标志物的发现和验证使我们得以回顾，并从不同角度看AKI综合征的转变。有研究指出亚临床AKI是指肾功能指标正常但肾损伤生物标记物阳性，亚临床AKI与AKI在透析或死亡的风险是相似的。急性呼吸窘迫综合征和脓毒症的研究表明亚型分类需要一种综合的方法，将临床特征与器官反应的潜在机制和特定系统生物标志物相关联。Bhatraju等评估1 800例ICU患者资料，其中794例患有AKI，利用入住ICU前48 h血浆样本，进行临床和生物标志物的数据分析，根据血管内皮细胞标志物：血管生成素Ⅰ（AngⅠ）、血管生成素Ⅱ（AngⅡ）、血管黏附分子，炎症标志物肿瘤坏死因子受体1（sTNFR-1）、IL-6和IL-8的水平确定了两个独立人群，与高AngⅡ/AngⅠ比值和高sTNFR-1代表高炎症状态和血管通透性增加的亚型2相比，低AngⅡ/AngⅠ比值和低sTNFR-1代表血管床静止和低炎症状态的亚型1的病死率更低。该研究结果也在VASST试验的数据分析中得到印证，显示AKI亚型2患者预示着更高的病死率和透析率，其对去甲肾上腺素和血管加压素组合反应更好，且能改善7 d后病情。Xu等研究AKI发生风险亚型分组，根据年龄和Scr值，预估肾小球滤过率，分成三种亚型，每种亚型发生AKI的风险不同。临床数据分析发现，可通过10个预测变量识别发生肝肾综合征的风险。

表2 AKI类别的潜在分组

AKI亚型分类系统建立主要为个体化治疗提供便利，在现有的诊断标准基础上，结合病因、临床特征、肾损伤生物标志物（反映肾脏损伤部位、程度、功能）、其他组织器官及全身炎症标志物等因素建立一个具有预测AKI风险、判断预后的亚型分类体系。有报道列出一个初步可能的分类体系（表2），该体系建立主要是以病因细化为基础，仍然需进一步完善。在建立AKI亚型识别分类后，需临床试验去验证更新，以完善干预措施和治疗过程，最终改善AKI的预后。（参考文献略，读者需要可向编辑部索取）