索拉非尼所致腹泻中医临床用药规律分析*

张 帆 伍玉南 景 婧 孙克伟

1.深圳市第三人民医院中医科 (广东 深圳， 518112 ) 2.湖南中医药大学第一附属医院肝病科 3.解放军总医院第五医学中心

原发性肝癌素有“癌中之王”之称，是常见的恶性肿瘤之一[1]。近年来发病率有增高趋势，预后极差，分子靶向药物索拉非尼(Sorafenib) 是迄今为止唯一被证实可显著延长晚期肝细胞癌患者总生存期的药物[2]。但在使用过程中常伴随众多不良反应，包括腹泻、疲乏、手足部皮肤反应、皮疹及高血压等，而消化道反应是最常见的，其主要表现形式为腹泻[3]。中医辨证治疗可提高患者对治疗药物的耐受，对于改善其生活质量有明显优势[4]。本研究收集2015年1月至2017年12月中国人民解放军第五医学中心(原解放军第302医院)中医科收治的原发性肝癌患者使用索拉非尼所致腹泻的159例病例资料，对其辨证及用药进行了总结分析，探求辨证及用药规律，以期更好地服务临床，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 采集2015年1月至2017年12月中国人民解放军第五医学中心中医科收治的159例原发性肝癌患者使用索拉非尼所致腹泻住院病例资料。其中男104例，女55例，平均年龄(55.3±6.5)岁。

1.2 纳入标准 诊断符合中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会发布的基于循证医学证据的《原发性肝癌诊疗规范(2017年版)》及《中药新药临床研究指导原则》中的标准[5，6]，且证型、治法、方药、剂量记录完整的病例纳入研究，所有病例资料由两位中级职称以上的医师对临床资料进行复核。

1.3 排除标准 ①合并有其他恶性肿瘤患者；②非索拉非尼所致腹泻，如感染性腹泻等；③处于哺乳期、妊娠期的患者。

1.4 研究方法 依托“住院病历管理系统”将病例采集内容分为一般信息、中医诊断、西医诊断、证型、治法、中药、西药等部分，依据《中医证候鉴别诊断学》和《中药学》形成标准术语规则集。

1.5 疗效标准 根据国家食品药品监督管理局2002年制定参考《中药新药临床研究指导原则》[6]拟定。显效：大便基本正常(次数、性状、频率恢复正常，排便紧迫感、腹痛消失)；有效：大便次数低于3次/d，可见清晰外形，排便紧迫感、腹痛等明显好转；无效：大便次数高于4次/d，无清晰外形，存在排便紧迫。总有效率=(显效+有效)例数/总例数。

1.6 统计学方法 将采集数据录入Microsoft Excel建立的中医资料数据库中，运用 SPSS 20.0、SPSS Molder 统计分析软件对数据进行频数、关联分析[5]。

2 结果

2.1 患者腹泻证型频数及疗效分析 见表1。

表1 原发性肝癌使用索拉非尼所致腹泻患者证型频数分析及疗效归纳

2.2 患者的用药规律分析 见表2。对159例患者病历记录的656个中药处方进行提取，根据第5版《中医学》统一处理药名和归类后，共统计用药158种，涵盖《中药学》分类中17类药物。使用频率在前12位的中药涉及7个类别。药物使用频次最高为清热药与临床证型分布基本一致，同时补气类药物使用较多考虑与原发性肝癌患者常出现正气亏虚，需配合扶正药有关。

表2 患者高频用药分析

2.3 高频用药剂量分析 见表3。

表3 原发性肝癌患者使用索拉非尼所致腹泻高频用药剂量分布

2.4 证型与中药关联性分析 为进一步寻找患者腹泻各证型中医用药规律，本研究采用SPSS Molder统计分析软件对656个中药处方进行数据挖掘，筛选条件为：最低条件支持度10，最小规则置信度50%，最大前项数10，形成中医证型与中药之间的网络关联图谱，见图1。图中显示，与湿热内蕴证相关且且符合筛选条件的中药共有10味， 其中关联性最强(前五位)的中药依次为：黄芩、生地、黄连、半夏、甘草。与肝郁脾虚证相关且符合筛选条件的中药共有6味， 其中关联性最强(前五位)的中药依次为：黄芪、香附、黄芩、川芎、甘草。与脾虚湿盛证相关且符合筛选条件的中药有8味，其中关联性最强(前五位)的中药依次为：薏苡仁、半夏、党参、黄芪、生地。与肝郁脾虚兼肝血瘀阻证相关且符合筛选条件的中药共有7味，其中关联性最强(前五位)的中药依次为：香附、黄芪、黄连、川芎、甘草。与脾肾阳虚相关且符合筛选条件的中药共有6味，其中关联性最强(前五位)的中药依次为：吴茱萸、干姜、党参、黄芪、黄连。

图1 中医证型-高频中药之间的网络关联图谱

3 讨论

原发性肝癌是我国最为常见的恶性肿瘤之一,死亡率高，预后极差, 近年来发病率仍呈上升趋势[7]。索拉非尼是治疗不可手术切除的原发性肝癌常用药物，其临床疗效得到广泛认可。大多数患者服用索拉非尼会出现轻中度腹泻，严重影响其生活质量及制约了索拉非尼的临床使用周期。目前临床上以口服蒙脱石散、肠道益生菌等进行对症治疗，有一定的临床疗效，但总体疗效仍然不佳[8]。中医辨证治疗此类患者，可降低索拉非尼产生的不良反应，减缓痛苦，提高患者生活质量，使更多的晚期肝癌患者获益。

笔者对证型进行规律性研究发现，其主要涉及5个证型(湿热内蕴证、肝郁脾虚证、脾虚湿盛证、肝郁脾虚兼肝血瘀阻证、脾肾阳虚证)，其中以湿热内蕴证为要。对不同证型疗效进行评估，发现湿热内蕴证临床总有效率最高。对用药进行频数分析，共统计用药158种，使用频率在前12位的中药涉及7个类别(清热药、补虚药、化痰止咳平喘药、利水渗湿药、理气药、活血祛瘀药、温里药)。通过SPSS Molder对不同药物在证型中的关联结果分析，以补虚药、利水渗湿药、清热药的配伍使用为主，这与该病病机相契合。肝癌患者中晚期正气亏虚，脾胃虚弱，失于运化，水湿内生，流注大肠，而索拉非尼干预，常常导致机体气血津液滞而不行，久郁于内，化生热毒，进而与水湿搏结，而生湿热泄泻，这与临床病例所收集信息也基本一致，因此补气健脾、平调寒热以固其本，清解瘀热、利湿化浊以除其标，是该病的主要治则。