索拉非尼二联疗法与三联疗法治疗早期肝癌患者的疗效对比*

赵 旭 程 宁 纪 民 李本科 吕婷婷

辽宁省大连市第六人民医院介入治疗科 (辽宁 大连， 116003)

肝癌是临床上常见的恶性肿瘤之一，我国肝癌发病率有逐年上升的趋势，且由于早期肝癌缺乏明显的症状，因此患者确诊时通常处于晚期，增加了临床治疗的难度[1，2]。临床研究显示，肝癌患者进行药物治疗后存活率较高，但是在治疗过程中并发症较多[3，4]。索拉菲尼是一种多激酶抑制剂，能够阻断机体恶性肿瘤细胞的信号通路，并抑制肿瘤血管的生长，从而达到杀死恶性肿瘤细胞的效果。卡培他滨是治疗早期肝癌的常用药物，但是肝癌病灶一般为双重血供，因此患者采用卡培他滨治疗后肿瘤部位发生侧支循环供血后容易局部复发，严重影响患者的临床疗效。本研究探讨索拉非尼二联疗法和三联疗法治疗早期肝癌患者的效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取在我院接受治疗的42例早期肝癌患者为研究对象，按照随机数表法分为两组，对照组患者应用索拉非尼二联疗法方案，观察组患者应用索拉非尼三联疗法方案。对照组患者21例，其中男8例，女13例；年龄31～63岁，平均(45.28±6.10)岁；病程3～15个月，平均(8.39±1.12)个月。观察组患者21例，其中男7例，女14例；年龄29～64岁，平均(45.62±6.34)岁；病程3～14个月，平均(8.45±1.29)个月。两组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本次研究经医院伦理委员会审核通过，符合相关伦理标准。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：①患者年龄18～65岁；②患者经肝动脉造影、MRI检查并符合早期肝癌诊断标准[5]；③患者接受外科手术治疗；④患者及其家属对本次研究知情并签署知情同意书。排除标准：①患者合并其他恶性肿瘤疾病；②患者有肝脏、肾脏严重功能性损伤；③患者有全身性感染疾病；④妊娠期、分娩期、哺乳期妇女。

1.3 治疗方法 ①对照组：索拉非尼(美国拜耳药业)口服治疗，每天2次，每次300 mg，若患者口服后出现严重不良反应则将剂量调整为200 mg。同时使用奥沙利铂(赛诺菲圣德拉堡民生制药，批准文号：国药准字J20100064)100 mg，吡柔比星(深圳万乐药业有限公司，批准文号：国药准字H10930105)15 mg，5-氟尿嘧啶(上海旭东海普药业有限公司，批准文号：国药准字HB1020593)75 mg，采用超乳化碘油20 ml作为栓塞剂，上述药物根据患者病灶以及身体实际情况进行调整。②观察组：奥沙利铂100 mg，吡柔比星15 mg，5-氟尿嘧啶75 mg，治疗方法同对照组。两组患者均在进行肝动脉化疗栓塞术后7 d左右进行射频消融术治疗，对患者进行常规检查并确认患者身体状况后进行治疗。射频消融术前4 h患者禁食水，采用CT进行定位后对穿刺部位进行消毒，采用2%利多卡因5 ml进行局部麻醉后采用穿刺针从穿刺点进行穿刺，穿刺针型号为22 G，使用CT确定穿刺针位置后向肿瘤部位穿刺，术中给予盐酸异丙嗪镇痛，术后对患者进行24 h监护。

1.4 观察指标 ①疗效：采用实体瘤mRESIST评价标准对患者治疗效果进行评价[6]，结果分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)，患者治疗总有效率=(CR+PR+SD)÷总例数×100%。②预后：统计两组患者治疗后并发症发生情况，并发症包括感染、腹水、出血、胆道损伤。③血清指标：采用酶联免疫吸附法(上海酶联生物科技有限公司)检测血清血管内皮生长因子(VEGF)、骨桥素(OPN)、结缔组织生长因子(CTGF)水平。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效 见表1。

表1 两组患者临床疗效比较 [n(%)]

2.2 两组患者治疗后并发症发生情况 见表2。

表2 两组患者治疗后并发症发生情况比较 [n(%)]

2.3 两组患者治疗前后血清指标 见表3。

表3 两组患者治疗前后血清指标比较

2.4 随访生存资料分析 所有患者均随访至出院后3年，其中共失访3例(对照组2例，观察组1例)，大部分患者随访时间>36个月，仅4例患者随访时间为30～36个月，并按截止时间(2019年9月)对随访结果做截尾处理。至截止日，对照组患者死亡6例，3年总生存率0.684。观察组患者死亡2例，3年总生存率0.900。建立Kaplan Meier生存模型，经Logrank检验，两组生存率差异有统计学意义(P<0.05)。见表4、图1。

表4 两组患者生存资料比较

图1 两组患者总生存率曲线

3 讨论

肝癌术后复发以及局部转移是导致患者远期治疗效果差的重要原因，因此对患者预后因素及临床疗效进行分析具有重要意义[7，8]。恶性肿瘤是受到多种因素、多个异常基因共同发生作用而导致的最终结果[9，10]。由于肝癌患者肿瘤结节供血主要是由肝动脉提供，给予奥沙利铂和5-氟尿嘧啶治疗容易导致患者肝动脉血供阻断，从而对肝动脉造成损伤。目前关于索拉非尼的研究报道争论较大，主要集中于对肝癌患者进行介入治疗前是否应该应用索拉非尼治疗，而索拉非尼在患者体内产生抗肿瘤效果需要一定的时间，因此患者接受治疗后可能不会立即产生效果。索拉非尼作为一种口服的多激酶抑制剂能够明显延长肝癌患者的生存时间，且患者服用后预后较好，目前已经成为肝癌晚期患者的首选治疗药物[11，12]。

本研究观察组患者临床疗效总有效率显著高于对照组，可能原因是索拉非尼能够通过抑制机体中的信号传导并抑制VEGF以及生长因子受体的通路，并抑制肿瘤细胞的增殖，另外降低肿瘤发展过程中以及肿瘤新生血管生成的络氨酸激酶受体的活性[13]。观察组患者治疗后并发症发生率明显低于对照组，可能原因是索拉非尼能够抑制肿瘤细胞的生长并阻断肿瘤新生血管的生成，从而抑制肿瘤的发展，且索拉非尼能够延长肝癌患者生存时间并减少不良反应的发生[14]，获得更好的疗效。观察组患者治疗后血清VEGF、OPN、CTGF指标水平显著低于对照组，可能原因是肝动脉化疗栓塞术能够阻断患者术后肿瘤血管再生，另外肿瘤不完全消融会增加机体发生局部复发的风险。VEGF、OPN、CTGF是反映机体血液平衡的重要指标，临床上常将上述指标作为患者血液平衡的参考依据。患者应用肝动脉化疗栓塞及射频消融术能够改善机体血液平衡，患者血清指标水平明显下降[15]。索拉非尼能够有效降低早期肝癌患者血清VEGF、PN、CTGF水平，索拉非尼可以通过作用机体中的VEGF受体并使VEGF与内皮细胞相结合，从而达到治疗早期肝癌的目的。另外索拉非尼能够调控机体的基因表达，从而调节机体在缺氧状态部分因子表达过量的情况，促进机体下游基因的转录效果。经3年的随访追踪，两组患者总生存率差异显著，提示肝动脉化疗栓塞及射频消融术联合索拉非尼治疗早期肝癌能够获得良好的临床疗效。