中药复方联合熊去氧胆酸治疗原发性胆汁性胆管炎患者的临床研究*

王怡群 张 玮 叶敏超 李 莹

上海中医药大学附属龙华医院 (上海， 200032)

原发性胆汁性胆管炎(PBC) 是肝内中小胆管慢性进行性非化脓性炎症导致的慢性胆汁淤积性疾病[1]，主要的病理特征为门脉管受累、胆汁淤积及肝纤维化。PBC呈世界性分布，年发病率为0.33～5.8/10万[2]，其中欧美国家发病率高于其他国家。对于PBC，现代医学尚无根治方法，熊去氧胆酸(UDCA)是目前治疗PBC具有确实疗效的首选药物，亦是经过美国FDA 批准用于治疗PBC的一线药物[3]，但仍有30%～40%的患者对UDCA生化应答不佳[4]。根据其临床症状与病因病机，本病在祖国医学中属“黄疸”、“积聚”、“胁痛”、“臌胀”等范畴，其病因主要与先天不足和后天失养有关，与肝脾肾三脏关系密切。既往研究提示，中药复方联合UDCA治疗PBC，可改善患者肝功能与免疫功能，其临床疗效明显优于单用UDCA治疗[5-7]。本研究旨在探讨中药复方小柴胡汤合芍药甘草汤联合UDCA治疗PBC的有效性及安全性，为临床治疗以及决策提供思路与理论指导。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2016年1月至2019年6月上海中医药大学附属龙华医院肝病科门诊及住院PBC患者90例，按照随机数字表法分为治疗组、对照组各45例，所有患者及其家属均已知情同意并签署知情同意书。治疗过程中对照组脱落2例，完成观察病例共88例。治疗组患者45例，其中男10例，女35例，平均年龄(58.69±9.90)岁；对照组患者43例，其中男10例，女33例，平均年龄(60.44±9.70)岁；两组患者在年龄、性别、治疗前肝功能等指标差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 ①诊断符合2018年美国肝病研究协会(AASLD)和2017欧洲肝脏病协会(EASL)制订的PBC诊断标准，以下3项诊断标准中具备2项可诊断PBC：a.AKP升高；b.AMA阳性；c.肝脏组织学提示非化脓性破坏性胆管炎以及小叶间胆管破坏[8,9]。②对于AMA阴性的患者，抗-gp210或抗-sp100阳性也可作为AMA 阴性PBC患者的诊断标准之一[8,9]。

1.2.2 排除标准 ①病毒性肝病、酒精性肝病、药物性肝病、遗传代谢性肝病和肿瘤性疾病患者。②合并有心、脑、肾、内分泌疾病、精神异常等严重原发病患者。③妊娠期患者。④有感染、腹水、出血、肝性脑病等晚期并发症患者。

1.3 治疗方法 对照组患者给予UDCA(规格：250 mg/粒)，口服，13～15 mg·kg-1·d-1。治疗组患者在对照组治疗基础上加服中药复方煎剂(小柴胡汤合芍药甘草汤化裁，柴胡6 g，黄芩、姜半夏、党参各9 g，炒白芍、垂盆草各15 g，甘草、六月雪、生地黄、炒麦芽各12 g)。黄疸明显者可加金钱草15 g；胃胀者加鸡内金15 g；伴舌质暗或伴瘀斑者加莪术15 g；便秘者加莱菔子15 g。1剂/d，以水煎取汁400 ml，分2次早晚温服，疗程为24周。观察两组患者临床症状变化，进行风险分层评估与疗效判定，观察两组患者肝功能、免疫球蛋白及纤维化指标的变化。

1.4 疗效判定标准 临床症状包括乏力、黄疸、纳差、皮肤瘙痒、肝区不适等。显效：治疗后患者临床症状明显缓解，肝功能指标恢复正常；有效：治疗后患者临床症状有所缓解，肝功能指标明显好转，较治疗前下降50%以上；无效：治疗后临床症状无明显变化，肝功能指标改善不明显或较前恶化[10，11]。

1.5 观察指标

1.5.1 风险分层指标 依据《2017年欧洲肝病学会临床实践指南：原发性胆汁性胆管炎的诊断和管理》中对于PBC风险分层静态参数的评估[9]，其中包括①症状：若患者出现明显的疲劳和瘙痒的症状则记为2分，若不明显则记为1分，若无症状则记为0分；②血清学检查：检测患者的生化指标，若胆红素与白蛋白均异常则记为2分，两者之一异常记为1分，两者均正常记为0分；③纤维化指标：记录患者AST/PLT比值指数(APRI)，APRI>1.5表示有肝纤维化则记为2分，APRI在0.5～1.5之间记为1分，<0.5表示无显著纤维化记为0分；④肝硬度指标：用振动控制瞬时弹性成像(VCTE) 所测量的肝硬度值(LSM)，若LSM>9.6 kPa则记为2分，LSM在7.4～9.6之间则记为1分，LSM<7.4则记为0分；风险分层评估：患者得分5～8分为高风险，2～4分为中风险，0～1分为低风险。

1.5.2 肝功能 丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、γ-谷氨酰胺转移酶(γ-GT)、碱性磷酸酶(AKP)、总胆红素(TBil)、白蛋白(Alb)检测。

1.5.3 免疫学指标 免疫球蛋白IgG、IgA、IgM检测。

1.5.4 APRI值 APRI=[{AST/ULN}×100]/PLT(10^9/L)。(ULN：所在医院AST正常值上限)APRI评价标准：<0.5为无显著纤维化，<1.5为无肝硬化，>1.5为有肝纤维化，>2为有肝硬化。

1.5.5 不良事件 治疗过程中监测患者的肝肾功能、血常规等。

2 结果

2.1 风险分层评估结果 见表1。

2.2 两组患者临床疗效比较 见表2。

表2 两组患者临床疗效比较

2.3 两组患者治疗前后免疫学指标及APRI比较 见表3。

表3 两组患者治疗前后免疫球蛋白及APRI比较

2.4 两组患者治疗前后肝功能比较 见表4。

2.5 不良反应 两组患者治疗过程中均无明显不良反应发生。

3 讨论

PBC一般起病隐匿，病程缓慢，病情复杂多变。临床上好发于40岁以上女性，病理机制尚不完全清楚，可能与异常自身免疫反应有关[12,13]，饮酒、吸烟、感染等均会诱导本病的发生。患者初期多无症状，偶可见黄疸、纳差、乏力、皮肤瘙痒等表现[14]。PBC诊断主要靠肝内胆汁淤积特征(AKP和GGT水平升高，影像学排除肝外胆系梗阻)、抗线粒体抗体(AMA)阳性和/或以小叶间胆管非化脓性炎症为主的病理特征[15]，其中自身抗体血清AMA是诊断PBC的特异性指标，尤其是AMA-M2亚型的阳性率为90%～95%[14]。但是仍有部分PBC患者 AMA为阴性。新型特异性抗核抗体如抗-gp210和抗-sp100联合检测有助于诊断抗线粒体抗体阴性的PBC[15]。此外，抗-gp62、抗-Kelch样核蛋白12(Kelch-like protein 12，KLHL12)、抗线粒体己糖激酶1(hexokinase 1，HK1)抗体以及精子发生相关蛋白SPATA31A3、糖蛋白A主导重复序列(glycoprotein A repetitions pred omi nant，GARP)2种抗原也显示出了一定的应用前景[15]。UDCA是治疗PBC的首选药物，也是目前唯一具有长期疗效的药物，早期诊断以及UDCA的有效治疗可改善PBC的预后[16]。UDCA能提高循环胆汁酸亲水性指数，抑制疏水性胆酸的细胞毒作用，促进肝细胞以及胆管细胞的分泌，加速内源性胆汁酸排泄，较好地缓解PBC患者胆汁淤积程度，改善患者肝功能指标及组织学病理病变，从而减慢病情进展，减少并发症，提高生活质量与存活率，有助于PBC患者病情的长期稳定。经过积极治疗，大部分患者的生存期与正常人无异，只有部分患者会进展成肝硬化[17]。

《素问·平人气象论》中曰：“溺黄赤，安卧者，黄疸……目黄者，曰黄疸” ，指出了黄疸的临床症状有身黄、目黄、小便黄。祖国医学中本病主要病理因素为湿、热、瘀、毒，病机特征为虚实夹杂，本虚标实，本虚表现在肝、脾、肾亏虚，标实表现为湿阻、燥结、血瘀等方面[3]，治疗时多采用滋阴、清热、利湿、化瘀等治疗原则。此次研究中药复方小柴胡汤合芍药甘草汤化裁来治疗PBC，以柴胡和解表里、疏肝解郁，黄芩清热滋阴、泻火解毒，与柴胡共达清泄邪热之效；生地黄、垂盆草、六月雪清热滋阴、祛湿解毒；党参、炒麦芽补中益气、健脾和胃；姜半夏温中降逆化痰；白芍养血敛阴柔肝；甘草缓急止痛、调和诸药；全方寒热并用，补泻兼施，气血同治，扶正驱邪，共奏疏肝清热，益气和中之功。有实验研究证明小柴胡汤与芍药甘草汤在防治肝病方面具有抗纤维化、保肝降酶、抗炎抗病毒、抑制脂肪生成、稳定肝细胞膜等作用[6,7]，柴胡可以降低血清中ALT、AST指标及TG水平，升高肝组织中抗氧化物质，通过抑制脂质过氧化、消除过量自由基以及减少炎症反应来保护肝脏[18]，还能通过抑制肝星状细胞(HSC)以及核转录因子-κB(NF-κB)活性，发挥抗肝纤维化的效果[19]；黄芩可抗炎抗菌、调节免疫，其有效成分黄芩苷可通过抑制肥大细胞中组胺的释放而减少炎症介质的释放，对急性肝损伤的小鼠具有显著的保护作用[20]；芍药能够解痉、镇痛、抗氧化[21]，白芍总苷及其所含主要成分芍药苷+芍药内酯苷对四氯化碳所致小鼠急性肝损伤有明显的保护作用[22]；甘草及其有效成分具有抗氧化、抗炎、抗肝纤维化等药理作用[18]，甘草酸可抑制HSC的活化、阻止肝纤维化进程，甘草总皂苷与甘草水提物均可以改善慢性肝损伤，并对肝损伤大鼠肠道菌群发挥不同的调控[23]。

表4 两组患者治疗前后肝功能指标比较

在本研究中，两组患者经过24周治疗后，肝功能、免疫球蛋白、APRI指标均有改善，病情风险指数显著降低；其中，在肝功能方面，治疗组患者γ-GT降低更加显著，提示联合用药可更好地缓解PBC患者胆汁淤积程度。综上所述，中药复方联合熊去氧胆酸治疗PBC具有较好临床疗效，治疗组患者总有效率优于对照组，有助于延缓疾病进展，值得临床推广应用。