FXR-CYP7A1轴在胆汁淤积性肝病中的调控研究进展*

徐 懂 尹美君 王钰铭 郭丽颖 李秋伟 贾建伟 苗 静△

1.天津中医药大学 (天津， 301617) 2.天津市第二人民医院

胆汁淤积性肝病是由不同原因引起胆汁的生成、分泌以及排泄障碍，导致胆汁不能正常排泄到肠道而在肝脏中蓄积，从而出现肠道胆汁缺乏并伴血液中出现胆汁成分的一种疾病[1，2]。根据发病部位可分为肝内胆汁淤积和肝外胆汁淤积两大类，临床大多数胆汁淤积性疾病属于肝内胆汁淤积，胆汁淤积本身也会进一步加重肝脏的损害，严重的可导致肝硬化、肝癌、肝衰竭，甚至死亡[3]。胆汁酸在肝内合成及分泌，其血清升高是胆汁淤积敏感和早期特异性指标[1]。胆汁酸在肝内的过量累积是介导胆汁淤积性肝损伤的关键因素，而法尼醇衍生物X受体(FXR)则是介导胆汁酸合成的负反馈调节中的关键因子[4]。当发生胆汁淤积时，肝脏内高浓度的胆汁酸激活FXR反应元件，反馈调节胆固醇7α-羟化酶(CYP7A1)的活性表达，抑制胆汁酸的合成以及在肝脏中的重吸收，防止胆汁酸在肝脏内过度累积，使胆汁酸浓度维持在正常的范围内，缓解胆汁淤积造成的肝胆系统损伤。本文仅对FXR-CYP7A1轴在胆汁淤积性肝病中的调控进行综述，旨在从FXR-CYP7A1轴调控通路入手为胆汁淤积性肝病进行试验研究及新药研究时提供参考。

1 胆汁淤积与胆汁酸

胆汁淤积早期表现为血清中ALP和GGT升高，不伴有明显症状，病情进展期可能会出现高胆红素血症，临床上还可伴皮肤瘙痒、大便颜色变浅、尿色加深等。胆汁酸是肝脏胆固醇的代谢产物，是胆汁主要组成成分，可以调节人体内的脂质、糖类以及胆固醇的代谢，同时还可以作为信号分子调节人体的生理功能[5]。胆汁酸的肠肝循环在胆汁淤积中也发挥着重要作用。肝脏是胆汁酸合成的唯一器官，合成后的胆汁酸和部分游离状态的胆固醇以胆汁的形式经由肝脏分泌，进入胆管，最终被分泌进入小肠。约有95%的胆汁酸在小肠末段被重吸收，通过门静脉循环系统进入肝细胞，重新结合并分泌到胆汁中，从而完成胆汁酸的肠肝循环过程。胆汁酸的肝肠循环能够使肝脏中的胆汁酸合成与小肠内胆汁酸重吸收协同作用，维持机体内胆汁酸以及胆固醇代谢稳态平衡[6]。胆汁酸稳态的失衡将导致胆汁排泄、分泌功能异常，胆汁酸在肝内过度积累，引起肝脏炎症和损伤，胆汁酸调节是胆汁淤积性疾病和代谢性肝病治疗的重要靶点。

2 FXR-CYP7A1轴与胆汁酸

2.1 FXR 胆汁酸受体FXR是核受体超家族的一员[7]，具有典型核受体结构，高度表达于肝、肠、肾脏等器官中[8]，因其生理水平被法尼醇激活得名。当FXR的配体与其他配体的DNA结合域结合后，激活FXR的反应元件，发挥其转录调节作用。同时FXR是胆汁酸的内源性配体，因此又被称作胆汁酸受体，是维持体内胆汁酸的稳态平衡的重要核受体之一[9]，是胆汁酸代谢、胆固醇逆转运中起重要作用的靶基因。大量的胆固醇在转化为胆汁酸后，激活受体FXR，而FXR通过诱导其下游靶基因小分子异源二聚体伴侣受体(SHP)或成纤维细胞生长因子15/19(FGF15/19)等的活性表达，参与胆汁酸的合成、转运、代谢，防止肝细胞内胆汁酸过度累积，对胆汁淤积起着重要作用[10]。

2.2 CYP7A1 经典限速酶胆汁酸的合成有“经典”和“替代”两条途径，其中“经典”途径占合成的70%以上。CYP7A1的活性表达与胆汁酸的合成量密切相关，CYP7A1是人体内催化胆固醇合成胆汁酸的经典限速酶，在人体内局限表达于肝脏中，是肝脏特异性细胞色素酶系，它的活性表达制约着胆汁酸的合成。有研究发现，敲除CYP7A1基因的小鼠胆汁酸合成速率明显下降，并且胆汁酸池显著缩小；在人原代肝细胞中转染CYP7A1基因22小时后，胆汁酸的合成速率增加73%，48小时后甚至增加了393%[11]。CYP7A1能够催化胆固醇7α羟化反应，使胆固醇被转化成7α-羟基胆固醇，同时经过胆固醇12α-羟化酶(CYP8B1)以及其他后续多种酶的修饰加工，产生初级胆汁酸和鹅去氧胆酸。而替代途径由胆固醇27羟化酶(CYP27A1)催化,仅占全部胆汁酸合成量的9%。

3 FXR-CYP7A1轴对胆汁淤积的调控

胆汁淤积时，胆汁酸激活FXR受体，之后FXR其下游靶基因SHP分别与另外两个核受体即肝核受体4α(HNF-4α)和肝受体同源物1(LRH-1)结合来下调CYP7A1的转录，同时FXR还可通过激活FGF15/19与其受体肝FGF受体4(FGFR4)的结合来抑制CYP7A1的活性表达，进而制约胆汁酸合成，共同维持胆汁酸在体内的稳态平衡[12-13]。见图1。

图1 FXR-CYP7A1轴参与制约胆汁酸合成

3.1 以SHP为媒介的调控 SHP 是一种缺乏 DNA 结合域的非典型的孤核受体，因其缺乏常规DNA结构域[14]，不能直接进行转录的调控，但可以作为转录调节共抑制因子，与受体结合，在特异组织中抑制其他转录因子活性[15]。FXR-SHP轴是肝脏中调控CYP7A1表达活性的负反馈胆汁酸调节途径。SHP通过FXR与其基因启动子区域中的FXR结合位点结合，实现转录以及调控[16，17]。在胆汁酸激动FXR-SHP轴之后，SHP表达上调，与LRH-1结合成异源二聚体，抑制LRH-1的表达，使其失活。LRH-1作为CYP7A1激活的必需启动子可以促进CYP7A1的表达，正反馈调控CYP7A1[18]。而SHP抑制LRH-1的表达后，间接抑制了它对 CYP7A1 表达的促进作用，从而抑制CYP7A1的表达活性，同时SHP还可通过同HNF-4α结合的形式抑制CYP7A1的转录，两种方式共同下调胆汁酸的合成，同时减少其再吸收，进而达到减轻胆汁淤积的目的[19，20]。见图2。

图2 FXR-CYP7A1参与减轻胆汁淤积

3.2 以FGF15/19介导的调控 FXR-SHP通路并不是CYP7A1表达调控的唯一途径，研究表明[21]，FXR作用于小肠使FGF15/19的分泌增加，与肝细胞表面受体FGFR4结合，激活c-Jun氨基末端激酶(JNK)依赖的信号途径抑制CYP7A1的表达。

FGF19是一种代谢性调节因子，是FGF家族成员之一。FGF家族是一类含有保守序列的信号蛋白，具有参与细胞再生、分化、有丝分裂、血管生成、伤口愈合等多种功能[22]。FGF19在肠道合成后，经由循环进入肝脏内，并与肝脏中的FGFR4结合，抑制胆汁酸的合成，调节体内胆汁酸平衡，同时还参与脂质、葡萄糖以及能量的稳态调节[23]。人类的FGF19与小鼠的FGF15基因蛋白编码相似，可视为同源基因[24]，是FXR在肠道内的主要靶基因。Piglionica[25，21]等实验证实，使用FXR激动剂处理后，FXR和FGF19的蛋白表达量显著上升，同时CYP7A1蛋白表达也随之下降。相应地，体外细胞转染表达FGF19以后CYP7A1的mRNA表达水平也明显下降，表明FXR被激动后能够促进FGF19的表达，从而抑制CYP7A1的活性[26]。当FXR脱离肝脏时，激活肠内的FGF15/19，FGF15/19进入肝脏后，启动位于肝细胞基底膜侧的二聚体FGFR4/β-KLOTHO，抑制CYP7A1的通路，减少胆汁酸的合成，避免胆汁淤积对肝脏造成损伤[27]。见图3。

图3 FXR-CYP7A1参与减少胆汁酸合成

4 小结与展望

胆汁淤积性肝病是临床常见的一种肝内胆汁酸代谢以及胆固醇代谢转运发生障碍的疾病，有病因多样、发病机制复杂、病程迁延等特点，严重危害人类健康。目前现代医学缺乏有效的治疗方法，部分患者单纯西医治疗疗效不甚理想[28]。孙凤霞等人[29]对中西医结合治疗胆汁淤积性肝病进行了Meta分析，纳入了22项随机对照试验，共涉及1 579例胆汁淤积性肝病患者，结果发现单纯口服中药及中药联合西医综合治疗均显著优于单纯西医治疗，中西医结合治疗对降低TBil、DBil、ALT、AST等疗效显著优于西医组，这说明了中医药治疗该病的巨大优势。胆汁淤积性肝病属于中医“黄疸”范畴，病位多在肝胆。《金匮要略·黄疸病》指出:“黄家所得, 从湿得之。”《临证指南医案》中说:“气血不行则发黄。”《景岳全书·杂证谟》中说:“由湿热蕴蒸肝胆，胆热液泄，外渗肌肤，下流膀胱而致一身面目及小便尽黄。”《医学心悟·伤寒兼证》指出：“瘀血发黄,亦湿热所致。瘀血与积热熏蒸,故见黄色也。”结合古代医家所述发现湿、热、瘀、毒是黄疸的主要病机，其病机演变多由湿热之邪蕴结肝胆，脉道不通，瘀阻血络而导致胆汁排泄不畅，液溢肌肤而发。对于此类患者，天津市名中医贾建伟主任辨证施治，临床多采用茵陈、大黄、栀子等清热利湿，佐以赤芍、柴胡、牡丹皮等疏肝活血，对于皮肤瘙痒的患者外加防风、苦参以祛风止痒，往往临床疗效甚佳。

胆汁淤积性肝病病机复杂，病程长，患病人数多，目前该病的治疗备受关注。胆汁酸的合成、代谢与胆汁淤积密切相关，FXR-CYP7A1轴在肝脏胆汁酸的合成、排泄过程中发挥着重要的调控作用，这一点也得到了临床实验的验证。中药在治疗胆汁淤积性肝病具有多靶点多成分的特点，临床疗效显著[30]。以FXR-CYP7A1轴为中心，结合中药进行深入的机制研究，不仅能够对胆汁淤积的发病机制进行更深层的阐释，还有助于更高效的靶向药物的研发，为患者带来健康福音。