低剂量达比加群酯治疗非瓣膜性心房颤动的疗效研究

宋彩虹

脑卒中及动脉血栓栓塞是房颤常见的并发症,尤其脑卒中是房颤最常见且致死致残率均很高的并发症［1］。房颤发病率随年龄增长而增加［2］,我国正逐渐步入人口老龄化,房颤患者在逐年增加,故栓塞发病率也在逐年升高。临床大量研究证实,抗凝治疗可显著降低脑卒中及血栓栓塞的发生［3,4］,是预防房颤患者卒中的基石。华法林是早期临床常用的证据较充分的口服抗凝药,在预防卒中发生中发挥着重要作用［5］,但因其剂量个体化差异较大、治疗窗窄,需频繁监测凝血酶原时间-国际标准化比值(PT-INR),且临床医师对其INR 不稳定性导致的出血情况过度担心,使其临床应用明显受限。达比加群酯是新型口服抗凝药物,使用方便,不需频繁采血监测,受到更多医师的推崇。本文回顾性分析了低剂量达比加群酯与华法林在非瓣膜性房颤患者预防栓塞事件的临床效果和安全性,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018 年2 月～2019 年8 月在本院接受治疗的90 例非瓣膜性房颤患者为研究对象。纳入标准：①根据最新的房颤卒中风险评分系统CHA2DS2-VASc 评分≥2 分且无抗凝禁忌证的非瓣膜性房颤患者,房颤抗凝出血风险评分系统(HAS-BLED)评分<3 分；②患者仅服用1 种指定抗凝药物,且至少服用3 个月。排除标准：①凝血功能障碍、近期活动性出血、血小板减少症、既往脑出血、脑动脉畸形、出血风险高的患者；②有中重度二尖瓣狭窄、人工瓣膜置换术后、二尖瓣修复术后；③半年内发生过严重的致残性卒中；④有严重肝、肺疾病及晚期肿瘤患者,严重肾功能不全、肌酐清除率 (CCr)<30 ml/min。根据使用抗凝药物不同将患者分为对照组和观察组,各45 例。观察组男28 例,女17 例；平均年龄(68.7±2.3)岁。华法林组男 30 例,女 15 例；平均年龄(69.5±2.5)岁。两组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2 方法 对照组采用华法林(芬兰奥利安 Orion Corporation)治疗,华法林钠片起始剂量为3 mg,每日16 时服用1 次,用药3 d 后检测PT-INR,随后每3～5 天监测1 次,INR 目标值定为2.0～3.0,达到目标值后每周检测1 次INR,3 次达标后改为每月监测1 次。观察组采用低剂量达比加群酯(商品名：泰毕全,上海勃林格殷格翰药业有限公司)治疗,达比加群酯胶囊110 mg/次,2 次/d 口服,早晚餐时服用。

1.3 观察指标及判定标准 ①栓塞事件发生率,包括脑栓塞(缺血性脑卒中)和体循环(四肢动脉、肠系膜动脉)栓塞事件。②出血事件发生率,出血事件包括严重出血和一般出血。严重出血：颅内出血及消化道大出血；一般出血：牙龈渗血、鼻出血、皮肤和结膜出血、黑便、血尿。③不良反应发生率,包括消化道症状(腹痛、腹胀、消化不良)和皮疹。随访期为6 个月,当发生严重出血事件时随时终止。

1.4 统计学方法 采用SPSS22.0 统计学软件进行数据统计分析。计量资料以均数±标准差 ()表示,采用t 检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P<0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者栓塞事件发生率比较 两组总栓塞率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2 两组患者出血事件发生率比较 两组总出血率比较差异无统计学意义(P>0.05)；观察组严重出血率低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表1 两组患者栓塞事件发生率比较［n(%)］

表2 两组患者出血事件发生率比较［n(%)］

2.3 两组患者不良反应发生率比较 观察组发生消化道症状10 例(22.22%)、皮疹3 例(6.67%)；对照组发生消化道症状8 例(17.77%),对照组皮疹5 例(11.11%)；两组消化道症状及皮疹发生率比较差异均无统计学意义(χ2=0.28、0.55,P>0.05)。

3 讨论

非风湿性瓣膜性房颤占房颤患者绝大部分,房颤患者卒中风险是无房颤患者的5 倍［6］,其在缺血性脑卒中所占的比例为 15%～33%［7］,房颤导致的卒中致死率及致残更高［8,9］,抗凝治疗是降低房颤导致的动脉栓塞尤其是脑栓塞的最有效方法。我国房颤发生率较高,有效的抗凝治疗显得尤为重要。2013 年以前华法林为我国主要的口服抗凝药物,其抗凝治疗的效果和安全性取决于抗凝治疗的强度和稳定性［10］。临床研究证实,该药抗凝强度为INR 2.0～3.0 时,在不增加明显出血风险的同时可有效预防脑卒中事件,因其抗凝作用易受多种食物和药物的影响,在用药时需频繁监测凝血功能及INR,导致其使用率低,因惧怕其剂量大导致严重出血而危及生命,故口服该药剂量偏小导致其抗凝强度不足,使我国房颤患者的卒中控制率差。达比加群酯是首个被批准上市用于房颤卒中预防的新型口服抗凝药物(NOAC),其疗效或安全性优于华法林,于2010～2011 年在欧美、2013 年在我国获批用于预防成人非瓣膜性房颤患者的卒中。该药分子结构上有1 个亲脂性侧链,故口服后迅速在胃和小肠吸收,经非特异性酯酶转化为活性代谢产物-达比加群,达比加群为直接凝血酶抑制剂,以浓度依赖方式特异性阻断游离型及结合型凝血酶Ⅱa 因子活性,阻断了凝血瀑布的最后步骤［4］。该药不通过细胞色素P450 代谢,也不抑制细胞色素P450 同工酶活性［11］,故药物相互作用较少,且吸收迅速,2 h 内达最大血药浓度,无需常规监测［4］,对非瓣膜性房颤患者抗凝疗效已得到RE-LY(达比加群酯Pradaxa 长期抗凝治疗的随机评价)临床研究证实［12,13］。本研究结果显示,两组总栓塞率比较差异无统计学意义(P>0.05)。由此说明低剂量(110 mg)达比加群酯在全身栓塞事件的预防作用优于或等同于华法林。两组总出血率比较差异无统计学意义(P>0.05)；观察组严重出血率4.44%低于对照组的17.78%,差异有统计学意义(P<0.05)。两组消化道症状及皮疹发生率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。由此说明达比加群酯安全性更高。

综上所述,低剂量达比加群酯与传统抗凝剂华法林对非瓣膜性房颤患者预防栓塞事件效果相当,但低剂量达比加群酯严重出血率较低,其安全性好,使用方便,药物及食物相互作用少,可在临床推广使用。