2型糖尿病患者血清皮质醇与慢性并发症的关系

倪昶?郭颖?梁伟?高斌?杨川

【摘要】目的 分析2型糖尿病患者血清皮質醇水平的变化情况，探讨糖尿病患者慢性并发症的发生与其体内血清皮质醇水平的关系。方法 收集190例患者的一般资料和临床信息，其中2型糖尿病患者139例、非糖尿病患者51例，比较2组皮质醇分泌水平的差异;通过多因素Logistic回归分析了解糖尿病患者体内皮质醇水平升高与其慢性并发症的相关性。结果 与非糖尿病患者相比，2型糖尿病患者8时、16时、0时血清皮质醇及24 h尿皮质醇均升高（P均< 0.05）。发生慢性并发症的糖尿病患者的午夜皮质醇水平高于未发生者（P < 0.05）。胰岛素抵抗指数高、男性、病程5 ～ 10年及病程超过10年以上、  GHbA1c是糖尿病患者发生慢性并发症的危险因素（OR分别为2.671、2.696、3.313、10.523、1.291，P均< 0.05）。结论 糖尿病患者存在下丘脑-垂体-肾上腺轴功能异常，出现慢性并发症的糖尿病患者的午夜皮质醇水平明显高于未出现慢性并发症的患者，午夜皮质醇水平升高可能与慢性并发症相关。胰岛素抵抗程度高、男性及病程长是糖尿病患者出现并发症的危险因素。

【关键词】2型糖尿病;慢性并发症;皮质醇;胰岛素抵抗

Correlation between serum cortisol and chronic complications in patients with type 2 diabetes mellitus Ni Chang， Guo Ying， Liang Wei， Gao Bin， Yang Chuan. Department of Endocrinology， the University of Hong Kong-Shenzhen Hospital， Shenzhen 518053， China

Corresponding author， Yang Chuan， E-mail： bear3151@ sina. com

【Abstract】Objective To investigate the changes of serum cortisol levels in patients with type 2 diabetes mellitus （T2DM）， and analyze the correlation between the occurrence of chronic complications and serum cortisol levels. Methods Baseline and clinical data of 190 patients were collected， including 139 T2DM patients and 51 non-T2DM patients. The cortisol secretion level was statistically compared between two groups. The correlation between the elevated cortisol level and the incidence of chronic complications in T2DM patients was analyzed by multivariate Logistic regression model. Results Compared with the non-T2DM counterparts， the serum cortisol levels at 8 am.， 16 pm.， and 0 am.， and 24 h urine cortisol level were significantly increased in T2DM patients （all P < 0.05）. Compared with T2DM patients without chronic complications， T2DM patients with chronic complications showed significantly higher midnight cortisol levels （P < 0.05）. High insulin resistance index， male， 5-10 years of course of disease and >10 years of course of disease， GHbA1c were the risk factors of chronic complications in T2DM patients （OR = 2.671， 2.696， 3.313， 10.523， 1.291， all P < 0.05）. Conclusions T2DM patients present with abnormal HPA axis function. Midnight cortisol level in T2DM patients with chronic complications is significantly higher than that in their counterparts without chronic complications. The elevated midnight cortisol level is possibly associated with the incidence of chronic complications. High insulin resistance index， male and long course of disease are the risk factors of chronic complications in T2DM patients.

【Key words】Type 2 diabetes mellitus;Chronic complication;Serum cortisal;Insulin resistance

2型糖尿病是以胰岛素抵抗及胰岛B细胞受损为特征的一组代谢性疾病，其中，胰岛素抵抗是2型糖尿病发病的关键环节，在人体内，糖皮质激素是一种重要的胰岛素反调节激素，可影响机体对胰岛素的敏感性，造成胰岛素抵抗，从而引起血糖升高，生理剂量的糖皮质激素对于维持体内内环境的平衡有着至关重要的作用[1]。过量的皮质醇可促进肝脏糖异生和糖原分解，导致肝糖原增多，同时减低外周组织对葡萄糖的摄取和利用能力，降低机体胰岛素的敏感性。另外，糖皮质激素还能通过直接作用导致胰岛B细胞功能受损[2]。据有关文献报道，20% ～ 45%的库欣综合征患者患有糖尿病，10% ～ 30%存在糖耐量異常，因此有接近70%的库欣综合征患者存在糖代谢障碍[3]。而长期需要使用糖皮质激素治疗的患者，发生糖尿病的风险较正常人高36% ～ 131%，该风险与患者使用糖皮质激素的剂量及需要维持使用的时间呈显著正相关[4]。因此，我们推断，糖尿病患者存在皮质醇分泌异常，可能与糖尿病慢性并发症的发生及发展存在一定的相关性，因此在本研究中我们对糖尿病患者及非糖尿病患者的资料作了回顾性分析，以探讨皮质醇水平与糖尿病以及糖尿病慢性并发症的发生发展是否存在关联。

对象与方法

一、研究对象

按纳入及排除标准收集2018年8月至2019年12月期间在香港大学深圳医院住院患者的资料。纳入标准：①年龄18 ～ 70岁;②BMI≤28 kg/m2;③住院期间有检测皮质醇水平[包括血清皮质醇和（或）24 h尿皮质醇]，有检测空腹血糖、空腹胰岛素和（或）空腹C肽、GHbA1c、血脂及肝肾功能等;③转氨酶 < 正常上限的3倍;④肾小球滤过率 > 60 ml/min。排除标准：①根据《中国库欣病诊治专家共识（2015年版）》被诊断为亚临床库欣综合征;②半年内有糖皮质激素用药史;③住院期间出现急性并发症，包括感染、酮症酸中毒（DKA）、高血糖高渗性综合征（HHS）;④处于围术期;⑤有垂体或肾上腺手术史;⑥患恶性肿瘤[5]。

共纳入患者190例，根据1999年WHO的2型糖尿病诊断标准，先将其分为对照组（51例）、糖尿病组（139例）。再依据《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》的糖尿病慢性并发症的诊断标准，将糖尿病组分为有慢性并发症组（62例）和无慢性并发症组（77例）[6]。依据发病时间分为病程A（发病时间 < 5年）、病程B（发病时间5 ～ 10年）、病程C（发病时间 > 10年）。本回顾性研究获得了香港大学深圳医院伦理委员会的批准。

二、方 法

收集190例患者的基本信息（性别、年龄、BMI、糖尿病病程、临床诊断）、临床相关检查结果[GHbA1c、空腹血糖、空腹C肽、总胆固醇、甘油三酯、LDL-C、血清皮质醇节律+ ACTH、24 h尿皮质醇+小剂量地塞米松抑制试验（必要时）];并通过稳态模型评估（HOMA）软件计算胰岛素抵抗指数（HOMA2-IR）;

三、统计学处理

采用SPSS 19.0处理数据。计数资料用相对比表示，组间比较采用χ2检验。计量资料符合正态分布的以表示，2组间比较采用独立样本t检验;非正态分布的定量资料以中位数（下四分位数，上四分位数）表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验。影响因素分析采用二分类Logistic回归分析，多因素分析变量纳入方法采用逐步进入法。P < 0.05为差异具有统计学意义。

结果

一、糖尿病患者与非糖尿病患者的一般资料及皮质醇水平比较

糖尿病组的0时、8时、16时皮质醇以及24 h

尿皮质醇均高于对照组（P均< 0.05），见表1。

二、有无慢性并发症的糖尿病患者的一般资料及皮质醇水平比较

与无慢性并发症组相比，有慢性并发症组的年龄较大、病程较长、空腹血糖较高、8时皮质醇水平和16时皮质醇水平较低、0时皮质醇水平较高（P均< 0.05），见表2。

三、午夜皮质醇与糖尿病慢性并发症的相关性

单因素分析显示，除了年龄（OR = 1.06，P < 0.001）、HOMA2-IR（OR = 1.828，P = 0.006）、病程A（OR = 0.156，P < 0.001）、病程B（OR = 0.285，P = 0.020）以外，午夜皮质醇水平升高（OR = 1.233，P = 0.048）也是糖尿病并发症危险因素。进一步的多因素分析显示，在逐步纳入年龄、性别、病程、HOM2A-IR、GHbA1c、空腹血糖、BMI因素后，午夜皮质醇水平无出现在Logistic模型中，Logistic模型在调整了性别、病程以及GHbA1c后，HOMA2-IR高时发生并发症的风险增加（OR = 2.671，P = 0.002），见表3。

讨论

在我国，糖尿病患者的慢性并发症的患病率正呈逐年上升的趋势，据统计，已有超过70%的糖尿病患者最终死于心脑血管疾病，约20% ～ 40%的糖尿病患者合并糖尿病肾病，糖尿病视网膜病变也是处于工作年龄人群中不可逆致盲性疾病的第1位，这类慢性并发症的危害已经严重降低糖尿病患者的生活质量，因此并发症的预防和及时治疗是改善患者预后的关键[6]。有研究显示，2型糖尿病患者存在下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能紊乱，现有的大量资料表明，海马作为高位中枢大脑边缘系统的重要组成部分，参与了HPA轴负反馈调节，在调节皮质醇分泌过程中起重要作用。糖尿病患者因长期血糖控制欠佳或已出现慢性并发症而引发一系列慢性应激反应，导致海马区结构与功能损害，对HPA轴抑制作用减弱：一方面，可引起静息状态HPA轴昼夜节律减弱或者紊乱，使血清皮质醇水平升高;另一方面，可引起海马应激关闭功能障碍，使HPA轴应激反应持久亢奋。体内皮质醇水平升高，可促进兴奋性氨基酸的释放，加重应激性海马损伤，造成HPA轴功能紊乱[7]。2018年澳大利亚的一个心内科团队发现ACS患者的皮质醇分泌增多，皮质醇水平与心肌梗死的严重程度相关，并且能更好地预测死亡结果。同时，血清皮质醇水平被视为是导致非糖尿病心肌梗死患者发生应激性高血糖的一个重要决定因素[8]。而早在2010年，一项关于2型糖尿病的研究显示血清皮质醇水平升高与空腹血糖及总胆固醇水平升高有关，并且在排除了一些潜在的干扰因素后，升高的皮质醇水平与缺血性心脏病的发生显示出相关性[9]。

本研究组对非糖尿病及糖尿病患者进行了回顾性分析，发现糖尿病患者的血清皮质醇、24 h尿皮质醇水平均高于非糖尿病患者，支持糖尿病患者存在HPA轴功能紊乱的论点——皮质醇节律消失及午夜皮质醇分泌增多，已有国外报道显示，午夜皮质醇对诊断皮质醇增多症有较高的精确度[10-11]。本研究结果还显示，午夜皮质醇水平升高是2型糖尿病慢性并发症的危险因素，但进一步多因素分析显示午夜皮质醇与并发症发生并无显著相关性，而胰岛素抵抗是2型糖尿病慢性并发症的危险因素。

2型糖尿病是以胰岛素抵抗及胰岛B细胞受损为特征的一组代谢性疾病，其中，胰岛素抵抗是2型糖尿病发病的关键环节，同时也是高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）、肥胖症、多囊卵巢综合征等多种疾病的發病基础[12]。我们发现，发生糖尿病慢性并发症患者的HOMA2-IR高于未发生糖尿病慢性并发症的患者，多因素分析显示糖尿病患者的胰岛素抵抗水平与慢性并发症的发生呈正相关，HOMA2-IR每增加1个单位，糖尿病慢性并发症的发生风险即是原来的2.671倍。糖皮质激素作为胰岛素的重要拮抗激素，在胰岛素抵抗的病理生理机制上发挥了重要作用[13]。其中11β-羟类固醇脱氢酶（11β-HSD）在人体内可逆地控制着糖皮质激素的代谢，具有脱氢酶和还原酶活性，是糖皮质激素的活化因子，能有效地调节体内的皮质醇活性及分泌水平[14]。已有动物实验证实，在转基因小鼠的脂肪细胞上过度表达的11β-HSD1可以促进腹型肥胖、血脂异常、血压升高及胰岛素抵抗的发生和发展[15]。另外一项针对冠心病患者的研究显示，冠心病患者的纵膈脂肪过度表达的11β-HSD1与向心性肥胖、胰岛素抵抗、脂肪肝、血脂代谢紊乱等有关，而过度表达的11β-HSD1能促进冠状动脉病变的发展[16]。由此可见，11β-HSD1对糖尿病并发症以及心血管疾病的发生发展起一定的促进作用。如果能适当抑制糖尿病患者11β-HSD1的表达，降低血清皮质醇水平，并且改善胰岛素抵抗，对糖尿病并发症以及心血管疾病的预防有一定的作用。一项动物实验显示，在胰岛素的作用下，大鼠原代肝细胞中11β-HSD1 mRNA表达下降，转化为有生物活性的皮质醇减少，增加胰岛素敏感性[17]。因而对于空腹血糖控制欠佳、GHbA1c明显升高的患者，应尽早使用胰岛素强化治疗，尽早控制血糖以及GHbA1c，延缓并发症的发生发展。

我们还发现男性糖尿病患者发生糖尿病并发症的概率是女性的2.696倍;糖尿病病程 > 10年的患者发生糖尿病并发症的可能是病程 < 5年患者的10.523倍。因此，在临床上，对于糖尿病病程 > 10年的男性患者，应尽早完成并发症筛查工作，同时应对其大血管的功能状态进行评估。

本研究显示，糖尿病慢性并发症患者的血清午夜皮质醇水平高于无并发症患者，虽暂无证据支持午夜皮质醇是糖尿病患者发生慢性并发症的独立危险因素，但在临床上仍可将其作为常规评估指标，若糖尿病患者午夜皮质醇水平明显升高，则应尽早进行并发症筛查和评估大血管的功能状态，避免造成较为严重的后果。另一方面，本次研究也存在一定的局限性，首先是研究对象的数量有限，这可能在一定程度上对统计分析结果产生影响;其次，我们对糖尿病慢性并发症患者的分组仅粗略分为有、无并发症2组;最后，在找到糖尿病患者皮质醇分泌异常的证据后，并未收集患者的骨代谢相关检查指标。因此，在后续的研究中，我们将加大样本量，将患者的并发症进行细分，比如大血管并发症（冠心病、脑梗死后遗症及下肢血管病变）、微血管病变（糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病）及糖尿病神经病变，以了解皮质醇分泌在各类并发症上有无差异，同时也应收集患者的骨密度及骨转换相关结果，以了解糖尿病慢性并发症的发生与骨代谢，甚至是骨质疏松之间有无联系，这或可成为今后的另一个研究方向。

参 考 文 献

[1] 孙敏，刘超.糖皮质激素和胰岛素抵抗.国外医学（内分泌学分册），2004，24（3）：186-188.

[2] Litty AC， Chaney S. Glucocorticoid-induced hyperglycemia. Nurse Pract，2017，42（8）：8-11.

[3] Scaroni C， Zilio M， Foti M， Boscaro M. Glucose metabolism abnormalities in Cushing syndrome： from molecular basis to clinical management. Endocr Rev，2017，38（3）：189-219.

[4] Casagrande SS， Cowie CC， Malozowski S. Glucocorticoid use and its association with skeletal health among U.S. adults with diabetes. J Diabetes Complications，2017，31（2）：353-357.

[5] 中国垂体腺瘤协作组.中国库欣病诊治专家共识（2015）.中华医学杂志，2016，96（11）：835-840.

[6] 中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南（2017年版）.中国实用内科杂志，2018，38（4）：292-344.

[7] 蔡懿婷，刘伟.2型糖尿病海马损伤与HPA轴功能紊乱.国际内分泌代谢杂志，2009，29（6）：411-413.

[8] Cheung NW， Wong KYC， Kovoor P， McLean M. Stress hyperglycemia： a prospective study examining the relationship between glucose， cortisol and diabetes in myocardial infarction. J Diabetes Complications，2019，33（4）：329-334.