肝硬化患者的视网膜血管特征及其可能的诊断价值

黄茜?钟跃思?蔡满航

【摘要】目的 分析肝硬化患者的視网膜血管特征，并探讨视网膜血管参数在肝硬化中的诊断价值和眼底检查作为肝硬化筛查手段的可行性。方法 将90例确诊为肝硬化的患者和93名同期体检健康人员分别设为肝硬化组与对照组。使用眼底照相机和自动化图像分析系统对入组个体进行眼底图像采集和视网膜血管参数测量，包括视网膜血管管径、血管弯曲度、血管分支夹角和血管分形维数。比较2组各视网膜血管参数，采用受试者工作特征（ROC）曲线分析各视网膜参数单独和联合诊断肝硬化的效能。结果 与对照组相比，肝硬化组具有更宽的视网膜血管管径、更大的血管分支夹角和更小的血管分形维数（P均< 0.05）。视网膜血管管径、视网膜血管分形维数及两者联合诊断肝硬化的ROC曲线下面积分别为0.869（95%CI 0.820 ～ 0.919）、0.780（95%CI 0.713 ～ 0.847）和0.901（95%CI 0.860 ～ 0.942）。结论 肝硬化患者的视网膜血管系统发生了明显改变。视网膜血管管径和血管分形维数对肝硬化具有一定的诊断价值，诊断效能较佳，两者联合具有更高的诊断价值。眼底检查或可为肝硬化的便捷筛查和无创诊断带来更多的可能性。

【关键词】肝硬化;诊断;视网膜血管管径;视网膜血管分形维数;眼底检查

Retinal vascular features and diagnostic values in patients with liver cirrhosis Huang Xi， Zhong

Yuesi， Cai Manhang. Department of Hepatobiliary Surgery， the Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University，

Guangzhou 510630， China

Corresponding author， Zhong Yuesi， E-mail： zhyues@ mail. sysu. edu. cn

【Abstract】Objective To analyze the retinal vascular features of patients with liver cirrhosis， investigate the diagnostic value of retinal vascular parameters for liver cirrhosis， and to evaluate the possibility of utilizing fundus examination as a screening method for liver cirrhosis. Methods Ninety liver cirrhosis patients （liver cirrhosis group） and 93 healthy subjects （control group） were enrolled. The funsus images and retinal vascular parameters including retinal vascular caliber， retinal vascular tortuosity， retinal vascular branching angle and retinal vascular fractal dimension were measured by fundus examination and automated image analysis system. The retinal vascular parameters were statistically compared between two groups. The diagnostic efficiency of single and combined retinal vascular parameters for liver cirrhosis was evaluated by the ROC curve. Results Compared with the control group， the retinal vascular caliber and the retinal vascular branching angle were significantly higher in the cirrhosis group （both P < 0.05）. The area under ROC curve for retinal vascular caliber， retinal vascular fractal dimension and the two combined in the diagnosis of liver cirrhosis was 0.869 （95%CI 0.820-0.919）， 0.780 （95%CI 0.713-0.847） and 0.901 （95%CI 0.860-0.942）， respectively. Conclusions Significant changes in retinal vasculature were found in patients with liver cirrhosis. The retinal vascular caliber and the retinal vascular fractal dimension are of certain value in the diagnosis of liver cirrhosis with relatively high diagnostic efficiency， and the combination of these two retinal vascular parameters yields better diagnostic value. The fundus examination is considered as a potential convenient and non-invasive screening tool for liver cirrhosis.

【Key words】Liver cirrhosis;Diagnosis;Retinal vascular caliber;

Retinal vascular fractal dimension;Fundus examination

肝硬化是一种以肝组织弥漫性纤维化、假小叶和再生结节形成为特征的慢性肝病，常伴有高动力循环综合征和微循环障碍等血流动力学改变，威胁着中国约700万人的健康[1-4]。肝活组织检查（活检）是诊断肝硬化的金标准，但由于其存在有创性和采样误差等缺点而没能成为临床常规检查，目前多以胃镜、超声或CT等影像学检查辅助诊断肝硬化[1， 5]。胃镜检查为侵入性操作，检查过程中患者较为痛苦;超声检查与操作者经验关系较大，易受操作者主观判断影响而漏诊或误诊;CT则存在辐射，且费用高昂，上述原因造成部分患者接受检查的耐受性和依从性低。因此，探索一种无创、便捷、可靠和廉价的肝硬化检查手段依然是巨大挑战。

近年来，视网膜血管系统被认为是评估血管健康、检测血管结构变化和微循环病理特征的独特窗口[6-7]。多种涉及血流动力学改变的系统性疾病（如高血压、糖尿病和动脉粥样硬化等）被证实会发生视网膜血管系统的改变[6-8]。眼底检查具有简单、无创和廉价的特点，是多种系统性疾病的辅助检查之一。肝硬化是可累及肾、脑、心、肺等多器官病变的系统性疾病，该病患者的视网膜是否发生改变也引起了不少学者的关注。多项研究结果表明，视网膜血管改变和渗出与肝硬化的病情相关[9-13]。因此，在本研究中，我们将分析肝硬化患者的视网膜血管特征，并探讨视网膜血管参数在肝硬化中的诊断价值和将眼底检查作为肝硬化筛查手段的可行性。

对象与方法

一、研究对象

按纳入与排除标准将2019年3月至10月在中山大学附属第三医院确诊为肝硬化的90例患者设为肝硬化组（包括56例代偿期肝硬化患者和34例失代偿期肝硬化患者），将同期在同院接受健康体检的93名健康人员设为对照组。入组个体均签署由中山大学附属第三医院伦理委员会批准的知情同意书，本研究符合医学伦理学规定（伦理号：[2019]02-632-02）。

病例纳入标准：①年龄 > 18岁;②经组织学或B超、CT等影像学检查确诊为肝硬化[1]。病例排除标准：①合并有心血管系统疾病、糖尿病或其他重大疾病;②合并有介質浑浊（如角膜瘢痕、白内障、玻璃体浑浊、玻璃体出血）或视网膜相关疾病（如视网膜动脉硬化、视网膜中央动脉阻塞、视网膜中央静脉阻塞等）。对照纳入标准：①年龄 > 18岁;②肝功能及腹部影像学检查均无异常。对照排除标准与病例排除标准相同。

肝硬化组男77例、女13例，年龄（50.68± 10.50）岁;对照组男73例、女20例，年龄（48.33 ±10.85）岁。2组性别、年龄比较差异无统计学意义（P均> 0.05）。

二、方 法

所有研究对象均接受以下检查。

1.眼底图像采集

受试者进入暗室环境适应2 min后，由同一操作者使用免散瞳自动眼底相机（CenterVue DRS，意大利）采集2张45°以黄斑为中心的眼底图像，选取图像质量较佳者进行分析。

2.眼底图像分析

采用自动化系统——EVision AI云平台[依未科技（北京）有限公司]对眼底图像进行分析，测量视网膜血管参数，包括视网膜血管管径、血管弯曲度、血管分支夹角和血管分形维数（图1）。

其中，视网膜血管管径和血管弯曲度是在距离视盘边缘0.5 ～ 1.0个视盘直径之间的区域内测得的，测量值分别是区域内所有血管的管径和弯曲度的平均值。血管分支夹角定义为主血管分叉处两个子血管之间的第一个角度，测量值为所有主血管分支夹角的平均值。视网膜血管分形维数概括了视网膜血管的整体分支模式，较大的血管分形维数提示更复杂的分支模式[14]。

三、统计学处理

采用SPSS 25.0和MedCalc 19.4.0进行数据分析。通过Shapiro-Wilk检验评价计量资料的正态性，正态分布的计量资料以表示，2组间比较采用独立样本t检验;不符合正态分布的计量资料以中位数（下四分位数，上四分位数）表示，2组间比较采用Mann-Whitney U检验。对存在组间差异的视网膜血管参数采用Logistic回归分析建立诊断模型，采用受试者工作特征（ROC）曲线及曲线下面积（AUC）来评价其单独和联合诊断肝硬化的效能。P < 0.05为差异有统计学意义。

结果

一、肝硬化组与对照组的视网膜血管参数分析

与对照组相比，肝硬化组具有更宽的视网膜血管管径，更大的视网膜血管分支夹角和更小的视网膜血管分形维数（P均 < 0.05），2组视网膜血管弯曲度比较差异无统计学意义（P > 0.05），见表1。

二、代偿期与失代偿期肝硬化患者的视网膜血管参数分析

代偿期与失代偿期肝硬化患者的视网膜血管参数比较差异均无统计学意义（P均 > 0.05），见表2。

三、视网膜血管参数单独诊断肝硬化的效能评价

视网膜血管管径诊断肝硬化的AUC为0.869（95%CI 0.820 ～ 0.919），最佳截断值为186.35 μm，其灵敏度和特异度分别为0.778和0.806。视网膜血管分形维数诊断肝硬化的AUC为0.780（95%CI 0.713 ～ 0.847），最佳截断值为1.53，其灵敏度和特异度分别为0.733和0.731。视网膜血管分支夹角诊断肝硬化的AUC无统计学意义（P > 0.05），见表3、图2。

四、视网膜血管参数联合诊断肝硬化的效能评价

视网膜血管参数联合诊断肝硬化[Logit（P）= 41.253 + 0.138×视网膜血管管径-43.832×视网膜血管分形维数]的灵敏度和特异度分别为0.756和0.839，AUC为0.901（95%CI 0.860 ～ 0.942），见表3、图2，较视网膜血管管径（Z = 2.225，P = 0.026）和视网膜血管分形维数（Z = 3.874，P < 0.001，）单独诊断肝硬化时的AUC有所增加。

讨论

视网膜血管改变常见于多种系统性疾病，如糖尿病、高血压、动脉粥样硬化等，通过眼底检查和视网膜图像分析系统，这些疾病引发的视网膜血管改变可以被无创、客观地检测出来。多项研究表明，与病理生理过程相关的血液动力学变化可能会改变视网膜血管系统的几何参数，如视网膜血管管径、血管弯曲度和血管分支夹角等[15-17]。在本研究中，我们发现肝硬化患者的视网膜血管系统也发生了改变，包括视网膜血管管径、血管分支夹角的增大和视网膜血管分形维数的降低。

门脉高压是肝硬化患者常见的血流动力学改变，这与肝纤维化和假小叶的形成压迫肝内小静脉及肝窦，使血管扭曲闭塞、门静脉回流受阻有关[1]。门脉高压的形成会激活内皮型一氧化氮合酶，使血液中的一氧化氮含量增加，导致外周血管过度舒张和高动力循环[3]。同时，门脉高压还诱导了其他血管扩张分子，包括一氧化碳，前列环素和内皮源性超极化因子等[18-20]。这种外周血管过度扩张在眼底就表现为视网膜血管管径的增加，而血管分支夹角的变化被认为是血管管径大小变化后，视网膜血管系统适应血流动力学改变的又一阶段[16]。有研究表明，血流动力学变化会触发视网膜血管分支重塑，导致血管分支夹角改变[21]。

视网膜血管分形维数的降低，提示肝硬化患者的视网膜血管网较正常人稀疏，这可能与肝硬化患者外周毛细血管数量的减少有关。在肝硬化发展的过程中，患者体内炎症介质（如IL-6和TNF-α等）水平升高，容易引起外周毛细血管损伤和内皮功能障碍，导致功能性毛细血管数量的减少[2]。同时，有研究表明白蛋白具有维持毛细血管完整性和稳定有效血容量的作用，而肝硬化患者的肝功能减退，白蛋白合成减少，进一步加剧了外周毛细血管数量的减少[22-23]。

在具有组间差异的视网膜血管参数中，视网膜血管管径和血管分形维数表现出了较好的诊断效能，且两者联合具有更高的诊断价值，其诊断肝硬化的AUC分别达到了0.869、0.780和0.901。在本研究中，代償期与失代偿期肝硬化患者的各视网膜血管参数比较无差异，提示肝硬化相关的视网膜血管改变可能在疾病早期已经发生。这表明视网膜血管参数在对肝硬化的诊断上拥有巨大的潜力，眼底检查在肝硬化的早期诊断和筛查中或有重要的临床应用价值。

综上所述，在门脉高压、肝功能减退和炎症反应等多种病理生理机制的影响下，肝硬化患者的视网膜血管系统发生了明显改变。视网膜血管管径和血管分形维数对肝硬化具有一定的诊断价值，诊断效能较佳，两者联合具有更高的诊断价值。眼底检查具有操作简单、费用低廉、无创和无辐射的优点，未来或可为肝硬化的便捷筛查和无创诊断带来更多的可能性。

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（收稿日期：2020-10-20）

（本文编辑：洪悦民）