妊娠合并获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症一例报告及文献复习

杨婷婷?李偲?林琳?勾晨雨?高羽

【摘要】目的 探討妊娠合并获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症（ADVKCF）的临床特点及诊治方法。方法 报告一例妊娠合并ADVKCF患者的诊治经过，以“获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症”“超级华法林（鼠药）中毒”“妊娠”的中英文为检索词分别在PubMed、Embase、Web of Science、CNKI和万方数据知识服务平台检索国内外相关病例，总结妊娠合并ADVKCF的临床特点、治疗方案及母儿结局。结果 该文报道1例妊娠合并ADVKCF患者，因皮肤淤斑及胎死宫内入院，被诊断为妊娠合并ADVKCF，排胎同时予输注血制品、补充维生素K等治疗后，病情好转出院。笔者共检索到国内外相关病例5例，患者首发症状主要表现为肉眼血尿、口腔黏膜出血。5例患者的凝血酶原时间及活化部分凝血时间均明显延长，有1例出现胎死宫内，2例新生儿死亡。结论 妊娠合并ADVKCF非常罕见，易因凝血指标异常与其不同程度的出血表现误诊为DIC，多合并不良的妊娠结局，对该类患者尽早诊断、及时治疗或可改善预后。

【关键词】凝血功能障碍;获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症;弥散性血管内凝血;

妊娠;中毒

Pregnancy complicated with acquired deficiency of vitamin K-dependent coagulation factors： one case report and literature review Yang Tingting， Li Si， Lin Lin， Gou Chenyu， Gao Yu. Department of Obstetrics and Gynecology， the Sixth Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University， Guangzhou 510655， China

Corresponding author， Gao Yu， E-mail： gaoy57@ mail. sysu. edu. cn

【Abstract】Objective To summarize the diagnosis， management and clinical characteristics of acquired deficiency of vitamin K-dependent coagulation factors （ADVKCF） in a pregnant woman. Methods We reported the diagnosis and treatment of one pregnant woman complicated with ADVKCF. Literature review was performed from PubMed， Embase， Web of Science， CNKI and Wanfang Database by using the keywords of “acquired deficiency of vitamin K-dependent coagulation factors”， “superwarfarin poisoning” and “pregnancy” in both English and Chinese. The clinical characteristics， treatment regime， maternal and infantile outcomes were summarized. Results The patient was admitted to our hospital due to dermal ecchymosis and intraunterine fetal death. She was diagnosed with pregnancy complicated with ADVKCF. After blood product transfusion， vitamin K supplementation and vaginal pregnancy termination， the patient was discharged after the physical condition was improved. Five cases at home and abroad were retrieved. The initial symptoms mainly included gross hematuria and oral mucosal bleeding. The prothrombin time and acivated partial thromboplastin time were significantly prolonged in five cases. Among them， intrauterine fetal death occurred in one cases and neonatal death in two cases. Conclusions ADVKCF in pregnancy is extremely rare. It is often misdiagnosed as disseminated intravascular coagulation due to abnormal coagulation indicators and varying degrees of bleeding. Pregnant women with ADVKCF are likely to obtain adverse pregnancy outcomes. Early diagnosis and timely treatment may improve the prognosis of pregnancy complicated with ADVKCF.

【Key words】Coagulopathy;Acquired deficiency of vitamin K-dependent coagulation factors;

Disseminated intravascular coagulation;Pregnancy;Poisoning

获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症（ADVKCF）是由于各种原因引起维生素K缺乏，导致相关的凝血因子活性下降，出现进行性加重的全身性出血性凝血障碍性疾病[1-2]。常见的病因包括香豆素类药物过量或抗凝血酶灭鼠剂中毒、多种原因引起的维生素K吸收障碍等[3-4]。由于近年的孕产妇在孕期对用药及饮食的注重，极少出现ADVKCF。现报告本院收治的1例妊娠合并ADVKCF病例，并对相关文献进行总结分析，探讨妊娠合并ADVKCF的临床特点及诊治方法。

对象与方法

一、1例妊娠合并ADVKCF患者临床资料的收集

2020年8月20日我院收入1例妊娠合并ADVKCF患者，收集并分析其病史、体格检查、实验室检查、诊治过程与转归等临床资料。

二、文献检索

以“获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症”“超级华法林（鼠药）中毒”“妊娠”的中英文为检索词分别在PubMed、Embase、Web of Science、CNKI和万方数据知识服务平台检索国内外相关病例，检索日期为建库起至2020年10月1日，总结妊娠合并ADVKCF的临床特点、治疗方案及母儿结局。

结果

一、1例妊娠合并ADVKCF患者的病例资料

1. 病史及体格检查

患者女，30岁，教师。因停经33+5周，皮肤淤斑1周，发现死胎1 d于2020年8月20日收入院。患者孕3产1，既往自然流产1次，末次月经2019年12月18日，孕期于当地医院不规律产检，未行孕11 ～ 13+6周彩色多普勒超声（彩超）早期筛查、唐氏综合征筛查及OGTT等检查，自诉孕中期超声结构筛查及其余产检相关未见明显异常（具体不详）。停经31+2周当地医院B超示“宫内妊娠，单活胎，胎儿约30+周，头位”。停经32+5周患者无明显诱因出现背部及双下肢皮肤散在淤斑。1 d后患者出现一过性鼻出血及牙龈出血，未予处理。停经33+3周患者无明显诱因出现无痛性肉眼血尿，遂至当地医院就诊。当地医院超声示“宫内妊娠单死胎，头位，羊水最大径线90 mm，羊水指数230 mm”，凝血4项凝血酶原时间（PT）>120 s，活化部分凝血时间（APTT） > 140 s，D-二聚体0.9

ng/L，因病情危急遂转至我院就诊。患者否认既往疾病史、家族史。

体格检查：体温36.6℃，脉搏78次/分，血压120/70 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），呼吸20次/分。患者身高155 cm，体质量60 kg，BMI 24.97 kg/m2。皮肤稍苍白，右侧大腿内侧见散在淤斑，无压痛。产科检查：宫底高度32 cm，腹围84 cm，头先露，枕右位前，未入盆，未闻及胎心音。阴道检查：宫颈中位，质软，宫颈管消退80%，宫口未开，先露头，胎儿头颅骨最低点于坐骨棘平面上3 cm，未扪及宫缩。

2. 实验室检查

入院后急查血液分析，结果示血红蛋白61 g/L，红细胞2.12×109/L，白细胞7.62×109/L，血小板256×109/L。肝功能指标均在正常范围内。尿液分析提示尿红细胞785 030/μl，尿蛋白（+++），凝血功能见表1。急诊产科床边B超示胎儿32+周，胎死宫内，羊水最大深度88 mm。

3. 诊治过程

因患者中度贫血、凝血功能极差，且已有皮肤淤斑及肉眼血尿，不排除病情进一步加重导致多脏器出血、危及生命可能，需尽快纠正凝血功能。考虑患者凝血功能障碍原因尚不明确，且患者有自然流产史，不排除胎死宫内引起的DIC可能，需尽早终止妊娠。予患者输注浓缩红细胞4 U、冷沉淀10 U、新鲜冰冻血浆600 ml，同时行人工破膜术及胎儿头皮牵引术，于入院当日行吸引器助娩出一死女婴，胎儿外观无畸形，皮肤组织未见明显剥脱，体质量2100 g，胎盘胎膜自娩完整，胎盘母体面见轻度水肿。排胎后子宫收缩欠佳，予促进子宫收缩及填塞宫腔球囊压迫止血，产时产后出血量共800 ml。排胎后即转ICU进一步治疗，经血液内科会诊后考虑为ADVKCF可能性大，予静脉补充维生素K及输注新鲜冰冻血浆纠正凝血功能，同时完善相关检查。排胎及输过血制品后凝血因子检查示：凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ活性测定分别为16.9%、8.2%、10.9%、14.3%，DIC相关检查等未见明显异常，遂修正诊断为ADVKCF。患者经补充维生素K及输注新鲜冰冻血浆后，凝血功能改善，于排胎后第2日拔除宫腔填塞球囊，继续予抗炎、促进子宫收缩、静脉补充维生素K等治疗。排胎后第5日（8月25日）复查血液分析：血紅蛋白83 g/L，红细胞2.78×109/L，白细胞5.91×109/L，血小板368×109/L。凝血功能见表1。血浆凝血因子全套：凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ活性测定分别为43.4%、94.0%、60.3%、34.8%。患者病情好转后于2020年8月26日出院，嘱患者至当地医院继续补充维生素K治疗，后定期随访，患者补充维生素K治疗至2020年10月1日停药。

二、文献复习

检索到英文相关病例报道4篇、中文病例报道1篇，最终确诊的妊娠合并ADVKCF患者共5例[5-9]。5例ADVKCF患者的临床特点、治疗方案及母儿结局详见表2。妊娠合并ADVKCF患者的首发症状主要为肉眼血尿、口腔黏膜出血，患者的PT及APTT均明显延长，有1例出现胎死宫内，2例新生儿死亡。

讨论

ADVKCF是一类全身性出血性凝血障碍性疾病，常见于香豆素类药物过量或抗凝血酶灭鼠剂中毒、长期口服抗微生物药物等，引起维生素K合成减少，或各种肝胆胰疾病引起维生素K吸收障碍及各种原因引起的维生素K摄入不足，导致维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ以及蛋白S、蛋白C的羧化障碍，机体不能合成功能性的凝血因子，从而导致凝血功能障碍，出现不同程度的出血[10]。

目前对于妊娠合并ADVKCF的诊治多依赖于有限的病例报道，并参考非妊娠期ADVKCF的诊疗经验。目前国内外均缺乏ADVKCF的统一诊断标准，现行较为通用的标准为：①临床表现为全身不同部位、不同程度的出血;②PT及APTT明显延长，血小板正常;③维生素依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ活性减低;④维生素K治疗有效[11]。 由于孕产妇在孕期饮食及用药都极为慎重，故ADVKCF在孕期非常罕见，ADVKCF合并胎死宫内的孕妇，因胎死宫内为DIC常见病因之一，因其异常的凝血指标与其不同程度的出血表现易误诊为DIC[12]。两者的区别要点在于：ADVKCF有明确的香豆素类药物过量使用史或抗凝血酶灭鼠剂中毒史、长期使用抗微生物药物及患有各种肝胆疾病等，患者全身不同部位有不同程度的出血表现，PT及APTT明显延长，血小板及纖维蛋白原一般正常，凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ活性降低;DIC有引起DIC的原发病，如胎盘早剥、羊水栓塞、胎死宫内、产褥感染、产后出血、重度子痫前期及某些妊娠期特发性肝损害等，患者早期可无症状或表现为血栓栓塞、晚期表现为全身广泛性多部位出血PT及APTT延长，血小板及纤维蛋白原降低[13-14]。

本例患者有出血史、PT及APTT均升高、凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ活性降低，经维生素K治疗后，患者凝血功能显著改善，符合ADVKCF的诊断标准。该患者既往无肝脏疾病史，入院查肝功能均在正常范围内，不考虑肝脏疾病引起的维生素K吸收障碍，患者BMI 24.97 kg/m2，未见明显营养不良，不考虑摄入不足导致的维生素K缺乏。患者否认灭鼠剂及孕期其余药物服用史，但患者家住农村，居住地老鼠较多且居住地周围有放置灭鼠剂，不排除误服灭鼠剂导致ADVKCF可能，但因家属意愿，未行孕妇血液灭鼠剂浓度测定检查，因此本例妊娠合并ADVKCF患者病因考虑为疑似灭鼠剂中毒。

结合本例及文献复习的5例患者，其发病年龄为19 ～ 30岁，发病孕周集中在孕晚期（5例），仅有1例发生于孕中期。首发症状主要表现为肉眼血尿（2例）、口腔黏膜出血（2例）。患者PT及APTT均明显延长，有4例接受了凝血因子活性检测，凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ活性均明显减低。6例患者中，2例出现了胎死宫内，2例胎儿在娩出后不久后死亡，仅有2例新生儿娩出后存活。其中灭鼠剂血药浓度较高（1310 μg/L）、自服药至起病的时间较短（4 d）、凝血功能较差（PT 150 s、APTT 120 s）孕妇的妊娠结局（死胎）明显更差。其次，2例娩出不久后死亡的新生儿，其头颅MRI均提示严重的脑出血，提示对于孕期出现的ADVKCF，应警惕胎儿是否出现继发性凝血功能异常导致的出血。若胎儿合并颅内出血等重要脏器损害，则一般预后较差，即使产前超声未发现胎儿有明确出血征象，也应警惕因分娩过程中的挤压等因素造成的新生儿出血性疾病。

检索到的相关文献显示，ADVKCF患者在接受治疗后，凝血功能在短时间内得到极大改善。ADVKCF最常见的病因为抗凝血酶灭鼠剂中毒。对于此类患者，首先应寻找中毒来源，避免再次接触或服用被灭鼠剂污染的环境、食物。此外，对于ADVKCF的患者，补充维生素K是最有效的治疗方式[15]。灭鼠剂中毒导致的维生素K利用障碍能被高剂量的维生素K所逆转。但市面上常见的抗凝血灭鼠剂在体内代谢缓慢，不易被机体清除，存留时间可达51 d ～ 13个月，因此，对于此类ADVKCF患者，维生素K的补充治疗将是一个长期的过程。对于急性出血期的患者，补充冰冻血浆也是一种极为有效的治疗方式[16]。新鲜冰冻血浆里含有全部凝血因子和其他血浆蛋白，而普通冰冻血浆里则包含了除凝血因子V和凝血因子Ⅶ以外的其余所有凝血因子。因此，输注新鲜冰冻血浆能有效补充患者的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，这也是该类患者凝血功能及出血状况迅速改善的原因之一[17]。

综上所述，ADVKCF在孕期非常罕见，因其异常的凝血指标与其不同程度的出血表现易误诊为DIC。但妊娠合并ADVKCF的患者往往有特殊的病史及独特的辅助检查结果，在临床工作中，应注意把握ADVKCF的这些特点，尽可能避免误诊导致延误治疗时机。妊娠合并ADVKCF的患者妊娠结局一般较差，早期诊断、及时治疗及孕期严密的监测可减少不良妊娠结局。但本研究来源的病例均为个案报道，且样本量较少，存在部分患者资料不齐全的局限性。此外，灭鼠剂中毒虽然为ADVKCF最常见的原因之一，但仍存在其他原因导致的ADVKCF，本研究来源的病例均为鼠药中毒或疑似鼠药中毒导致的ADVKCF，未包含其他原因导致的ADVKCF，今后需要继续积累病例数量，并完善数据质量。

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（收稿日期：2020-11-26）

（本文编辑：林燕薇）