输卵管阻塞性不孕再通术后防粘连的研究进展

环璐瑶，冯定庆，凌 斌

（1.北京中医药大学研究生院，北京 100029；2.中日友好医院，北京 100029）

不孕症是指具有正常性生活且未采取避孕措施2年以上未受孕或未能生育者［1］，而其中以输卵管阻塞最为多见，其发病率约占女性不孕症的30%～50%［2］。目前公认的最有效治疗方法当属宫腹腔联合手术介入治疗，其术后再通率约为90%，但术后再闭塞率却高达20%～50%［3］。有Meta分析显示［4］，输卵管近端阻塞的妇女经输卵管插管术后临床妊娠率为27%，活产率为22%，临床妊娠率不高的原因可能与术后再粘连有关。因此，如何降低术后再粘连率、提高宫内妊娠率，是妇产科医师较为关注的问题。

1 术后再粘连的发生机制

术后再粘连发生机制目前并未完全明确，其可能是：（1）感染因素：输卵管阻塞性不孕症中有67.02 %由非特异性输卵管炎引起［5-7］，管腔内支原体、衣原体等病原微生物的长期寄生，会刺激输卵管黏膜上皮内炎性物质的渗出，从而引发粘连；（2）机械损伤：腹腔镜输卵管手术操作过程中，电刀的使用以及机械分离操作不可避免会造成输卵管浆膜及内膜的二次损伤，新的创面出现炎性渗出，而在创面愈合过程中粘连是必然发生的病理现象［8］。总的来说，输卵管的粘连逃不开“炎症的产生”这一过程，故目前临床主要的防粘连研究也着眼于此，现对输卵管再通术后防粘连药物治疗的进展综述如下。

2 治疗药物的种类

2.1 抗菌药物

2.1.1 庆大霉素 庆大霉素属于氨基糖苷类抗生素，对细菌及支原体感染较为敏感，其作用靶点是细菌的核糖体，能将细菌的细胞膜破坏并影响其蛋白质的合成［9］。但目前发现多数细菌以及真菌对本品出现耐药，并且不同患者输卵管内微生物成分不同，庆大霉素并不能完全覆盖病菌，所以在治疗输卵管炎方面，其效果不佳。

2.1.2 臭氧（O3）O3是氧的一种同素异形体，临床的医用O3具有良好的杀菌作用。其可能机制如下：（1）O3溶于水后可直接与微生物菌体进行反应，其分解生成的羟基自由基氧化后能破坏细菌的细胞器，从而抑制其生长甚至将其溶解最终变性死亡［10］，所以O3具有高效、广谱、快速灭菌作用；（2）O3作为强氧化剂，其氧化能力能够抑制前列腺素的合成，从而抑制下游通路中炎症因子的释放，并通过诱导抗氧化酶的过度表达来改善局部循环，进一步促进炎症的消退［8］。不少临床研究表明［8，11-13］，医用O3在输卵管术后应用可降低其再粘连率，有效提高妊娠率。但对其安全治疗浓度的把控是使用该药物的重要前提。目前国外对于O3浓度的研究较少，国内有相关动物及临床研究表明，输卵管内注射O3的治疗量宜首选中等浓度（30～50μg/mL），安全浓度不宜超过50μg/mL［14，15］。

由此可见，臭氧的介入对于防粘连有一定的效果，具有无耐药性、成本低及无明显不良反应等优点，但其安全用量目前尚未统一，依旧缺乏大量研究证明其有效且安全的用药浓度，目前对于臭氧浓度的选择是一大难点，故临床上并未广泛运用。

2.2 激素类

地塞米松是人工合成的糖皮质激素［16］，在输卵管防粘连中应用主要是发挥其抗炎作用。因输卵管阻塞以非特异性输卵管炎表现为主，它的介入可以有效阻止炎症反应的发生。其作用机制主要是在减少炎症细胞聚集的同时抑制其发挥吞噬作用，从而抑制炎症因子的释放［17］；在炎症后期则能抑制毛细血管及纤维母细胞的增生，进而肉芽组织不易生成，即有效抑制了局部粘连及瘢痕的形成［17］。有研究表明［18］，输卵管再通术后联用地塞米松可提高患者的术后自然妊娠率，其与无地塞米松组的通畅率分别为81.0 %、61.4 %（P＜0.05 ）。但临床上输卵管术后很少单独使用地塞米松防粘连，常与庆大霉素及α-糜蛋白酶联用［19］。

2.3 生物制剂

2.3.1 α-糜蛋白酶 α-糜蛋白酶作为胰腺分泌的蛋白水解酶，在体内可以有效分解变性蛋白质［20］，并且与抗生素联用能促进后者向病灶渗透，极大发挥抗生素的作用效能。在输卵管粘连治疗中常与庆大霉素及地塞米松联合运用［19］，一则可以发挥其清除坏死物质的作用，以免引起更严重的炎症反应；二则可以协同促进庆大霉素的吸收。

2.3.2 几丁糖（chitosan） 几丁糖是一种人工合成的聚氨基葡萄糖，具有无毒、无抗原性及良好的组织相容性等优点，在术后防粘连中应用较广［21］，目前还未发现因用药引起的不适或过敏反应。其作用机制：（1）选择性促进上皮细胞、内皮细胞生长的同时抑制成纤维细胞生长，能促进组织生理性修复并抑制疤痕形成，减少组织粘连［22］；（2）局部止血及抑制血纤维蛋白束形成，从而减少因血肿机化而造成的组织粘连［22］；（3）润滑作用：可以在创面与正常组织间形成一层生物屏障，从而减少炎性反应的发生［23］。并且几丁糖可在体内停留3周，能对病灶产生持续的治疗作用。大量动物及临床研究均表明［24，25］，几丁糖在改善卵巢和输卵管的功能的同时能有效预防术后粘连，再闭塞率明显下降，妊娠率得以提高。目前临床常用的以几丁糖为基础的防粘连产品：医用几丁糖凝胶（几丁糖+生理平衡液）、百菲米（医用防粘连改性壳聚糖膜）、防粘连冲洗液（羟甲基壳聚糖+生理平衡盐）等都对术后防粘连有一定疗效［26，27］。

2.3.3 透明质酸（hyaluronic acid，HA）HA是一种葡聚糖醛酸，主要存在于动物细胞外基质［28］，其作用机制：（1）在创面形成无序高分子纤维网格结构，将其及正常组织隔绝开［29，30］；（2）抑制成纤维细胞增生，减少永久性粘连骨架的形成，阻止纤维蛋白在组 织 表 面 的 沉 积［30，31］；（3）刺 激 浆 膜 修 复 及 血 管 再生，加速伤口的恢复［31］；（4）抑制炎性细胞的聚集与释放［32］。在防粘连过程中，HA还能促进管腔内的纤毛运动，改善输卵管功能，促进受孕［31］。并且因其在体内可降解成水和二氧化碳［33］，不易形成包裹，所以临床医师较为青睐。妇产科相关临床研究表明［34，35］，HA应用于输卵管再通术后不仅可以降低再粘连率，还可提高临床妊娠率。另外，将其应用于宫腔粘连中亦可提高其临床妊娠率。但HA也存在不足，在体内作用时间短且作用的发挥有一定时限，有文献表明［36］，其作用的有效期可能只存在于腹膜损伤后的5～7d。对于输卵管炎长期患者而言，一周左右的治疗时间可能不足以清除病灶，所以有研究提出［37］，术后1个月左右最好进行第二次HA注入，其受孕率较单次治疗明显提高。

2.3.4 其他 除几丁糖及HA外，也有部分文献报道其他防粘连生物制剂如聚乳酸凝胶［38］及低分子右旋糖酐［39］的应用。聚乳酸凝胶的特点为遇到组织液后，其物理性质迅速发生改变，由液态最终转变为固态，覆盖于创面形成一层膜状结构，同时在体内易于降解［38］，该作用机制与HA相似，但由于缺少大量实验及临床数据，在输卵管中的有效性及安全性暂不明确。低分子右旋糖酐则是通过降低血液黏滞性达到防粘连的目的，但其容易出现过敏反应［39］，且具有明确禁忌症，比如血小板减少症等血液性疾病，其危险性较高，故在临床并不作为首选。

由此可见，虽然目前针对外科术后的防粘连生物制剂大量问世，但在输卵管再通术后的应用却不多，目前主要以几丁糖及HA两大类为主，虽然两者都能有效抑制粘连的产生，却都无法达到消除粘连的目的，并且无法恢复已损伤纤毛的功能。其中，HA的疗效相对较弱，作用时间短，可能需要多次给药，又涉及到多次手术造成更严重的术后粘连，所以目前在输卵管再通术后防粘连药物的运用，几丁糖及其衍生物的优势较为明显。

2.4 中成药物

目前报道中常用于输卵管再通术后防粘连的中药主要是丹参，其制剂丹参注射液被证明对于术后妊娠率的提高有促进作用［40］。丹参注射液作为中草药的制剂，是一种肾上腺素能α受体激动剂［41］，通过促进血液循环减少血瘀、减轻疼痛，并且能促进输卵管上皮和纤毛的恢复。目前认为可能的机制是：（1）抗炎作用：丹参的有效成分主要是丹参酮Ⅰ（TanⅠ）及隐丹参酮（CST），TanⅠ及CST的抗炎机制可能与其抑制TLR信号通路和调节一氧化氮合成酶（iNOS）合成有关［42］；（2）增加血流以改善缺血缺氧，抑制活性氧自由基对输卵管上皮细胞的 过 度 损 伤［41］；（3）降 低smad3及mRNA的 异 常 表达，从而改善组织粘连及纤维化［43］；（4）抑制金黄色葡萄球菌等细菌的生长［23］。根据目前对丹参的药理研究可以发现，其不失为一种理想的防粘连药物，虽然暂未发现严重不良反应，但其是否安全依然是研究需关注的重点，中药成分直接注入人体是否会引起过敏反应等都是亟待解决的问题；二则中药成分的完全发挥需要一定时间，其作为水溶液制剂在管腔停留的时间是否将其疗效发挥完全也不得而知。所以目前并未大规模使用，术后防粘连中对于中药的运用可能是未来的研究方向。

以上为目前临床较为常见的输卵管术后防粘连药物的应用，各有优劣，临床上应用最多的几丁糖和HA，也不能完全消除粘连，在新的防粘连药物问世之前，也有不少学者试图通过对现有药物的联合进一步提高治愈率，以下是常见的一些联合：

3 联合治疗

3.1 松解液

松解液是由庆大霉素8万U+地塞米松10 mg+α-糜蛋白酶5g组成的合剂［19］，于输卵管再通术后常规使用，在此松解液中，庆大霉素主要发挥抗菌作用，地塞米松发挥抗炎作用，α-糜蛋白酶的介入则是在加速抑制炎症反应的同时协同促进庆大霉素的吸收。松解液在临床应用已有一段时间，但其疗效欠佳，再粘连率并未得到很好的改善。其原因可能为：（1）水溶性制剂的状态在输卵管中停留时间不长，以至于作用时间过短；（2）松解液中庆大霉素的使用并不能完全覆盖所有病原体，在不清楚病原体种类的情况下，不能有效使用敏感抗生素，意义不大。随着防粘连药物的不断发展，该方法已逐渐被临床淘汰。

3.2 碘化油联合HA

碘化油是一种有机碘化合物，粘稠度较高，基于其流动性小这一特点与HA联用，能协助后者延长停留于病灶的时间，充分发挥HA抑制纤维蛋白沉积及抑制纤维细胞运动活性的能力，弥补了单用HA作用时间短的缺点。有研究表明［33］，虽然两者联用具有协同作用，临床妊娠率也明显提高，但该方法的弊端也尤为显著：首先，将碘油加压注射时可能容易进入子宫周围的血管，而引发肺栓塞等严重并发症［33］；其次，因碘化油粘滞性强，分解吸收时间则就随之延长，其停留的部位可能会形成新的粘连［33］；最后，碘化油较其他药物而言，更容易出现严重过敏症状。所以此种联合方法虽能将妊娠率提高，但还需评估远期安全问题，目前不能作为防粘连的首选。

3.3 几丁糖联合丹参注射液

几丁糖及丹参注射液的单独应用皆已被证明对 防 粘 连 及 提 高 妊 娠 有 效 率［24，25，40］，将 两 者 联 合 应用是为了降低单药治疗的劣势并进一步提高其疗效，由于几丁糖可在病灶持续停留3周以上，且营养物质容易通过，两药联合，几丁糖产生的复杂空间结构在作为丹参有效成分载体的同时能保证其在病灶部位缓慢释放［44］，即在保证停留时长的基础上同时发挥两者的作用。黄晨等［23，44，45］发现几丁糖与丹参联用较单一用药疗效更好，且在使用过程中及术后患者出现并发症少，该团队还证明了两者联合的最适宜浓度（几丁糖2mL+丹参注射液10mL）。几丁糖及丹参注射液的联合在介入再通术中应用有其独特的优势，但是两种药物的联合是否会出现其他拮抗作用或产生化学反应都未可知，需证明其对人体无害，或许能成为再通术后防粘连的首选方法。

4 结语

输卵管阻塞性不孕再通术后再粘连率居高不下，严重影响不孕症妇女后期的妊娠率及生活质量，所以合适有效的防粘连治疗是必要的。目前国内外对于防粘连的研究逐渐重视，除防粘连药物，陆续有防粘连膜等生物材料应用于临床，虽然皆能起到一定缓解效果，但每一种治疗方法都存在不足，所以对于防粘连治疗方法的研究依然是输卵管再通术的一个难题。

综上所述，目前常用的防粘连药物治疗中几丁糖及其衍生物或许最可取，可以根据患者的情况选取合适的术后防粘连措施；将两种药物联合应用比如几丁糖联合丹参注射液的治疗方法可取，但需要更多研究证明其安全性，在新的防粘连措施未问世之前，或许联合治疗是一个可行的方案。