韩斐教授治疗小儿癫痫用药规律的研究

黄 鑫，韩 斐

（1.北京中医药大学研究生学院，北京 100029；2.中国中医科学院广安门医院儿科，北京 100053）

癫痫是由多种疾病引起的慢性脑部疾病，以脑神经元过度放电导致反复性、发作性和短暂性的中枢神经系统功能失常为特征，大多起病于儿童时期，出生后1岁以内最高［1］。频繁的癫痫发作会导致患儿出现大脑发育迟缓或行为和精神倒退［2］，这给患儿及家属带来巨大的精神负担及经济负担。尽管目前已经开发了多种抗癫痫药物，但癫痫的诊断治疗面临着耐药、患者基数大、临床表现复杂、不良反应多等问题［3］。临床研究表明，中医药在辅助治疗癫痫具有毒副作用低、可减少癫痫并发症发作的优势［4］。

本研究采用数据挖掘的方法，结合对韩斐教授的访谈，分析韩斐教授在辨病与辨证相结合理论指导下的小儿癫痫通治方的组成法则及用药特点，为中医药治疗小儿癫痫提供可靠的参考依据。

1 资料与方法

1.1 数据来源

收 集 韩 斐 教授于2008年1月～2021年3月期间，在中国中医科学院广安门医院儿科治疗癫痫有效的患儿的首诊处方，共223首。其中男性患儿147例，占比65.92 %；女性患儿76例，占比34.08 %。男女之间比例为1.93：1。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参照2014年国际抗癫痫联盟（ILAE）制定的癫痫国际诊断标准［5］。

1.2.2 中医辨证标准 参照《实用中医儿科学》［6］及中华中医药学会制定的《中医儿科临床诊疗指南·小儿癫痫（修订）》［7］中关于癫痫的诊断要点。

1.3 纳入标准

（1）符合上述小儿癫痫的西医诊断标准及中医辨证标准；（2）具有完整可靠的病历资料；（3）经韩斐教授诊治，采用口服汤剂或免煎颗粒治疗有效的病例。

1.4 排除标准

（1）临床资料缺失不全；（2）患儿依从性差，不按嘱服用中药；（3）出现严重并发症或合并其他神经系统疾病。

1.5 数据规范化与预处理

参照《中药学》及《中国药典》［8，9］，对收集处方中的中药别名、异名进行修正；对于药用部位不同，药用价值则相差有别的中药，进行具体分类，保留其相应的中药术语。例如将“蝉衣”修正为“蝉蜕”，将“紫苏”具分为“紫苏子”及“紫苏叶”等。

1.6 统计学处理

纳入的病历资料经2人核对录入信息无误后，将患儿姓名、性别、就诊日期、就诊次数、方药等数据导入到Microsoft office excel2007中建立数据库。在上述基础上，利用Excel2007对药物的使用频次、功效分类及性味归经进行频数统计。对使用频次≥50次的28味药物，运用IBM SPSS Modeler18.0软件中的Apriori算法，进行关联规则分析，计算支持度、置信度及提升度。运用IBM SPSS Statistics 24.0 软件中的皮尔逊相关系数进行系统聚类分析。

2 结果

本次研究共纳入符合标准的医案224例，剔除合并有其他神经系统疾病的1例，最终纳入首诊处方223首。

2.1 频数统计分析

纳入的223个首诊处方中，共涉及药物176味，累计使用频次4712次。其中使用频率≥50%的高频药物有17味，累计频次为2483次，在总频率中的占比52.70 %。其中前10味药物依次是柴胡（95.52 %）、僵蚕（94.17 %）、龙骨（83.41 %）、牡 蛎（72.65 %）、地龙（72.20 %）、枳壳（66.37 %）、全蝎（64.57 %）、天麻（60.99 %）、石菖蒲（59.19 %）及胆南星（58.30 %）。结果详见表1。

表1 223例癫痫患儿首诊处方高频药物（使用频率≥50%）Tab1 223cases of children with epilepsy first prescription of high-frequency drugs（frequency of use≥50%）

2.2 功效分类

从药效类别上来看，223例癫痫患儿首诊处方中，运用最多的依次为平肝息风药、解表药、安神药、化痰止咳平喘药。结果详见表2。

表2 223例癫痫患儿首诊处方药物功效分类情况（频率≥7%）Tab2 Drug efficacy classification of223children with epi⁃lepsy（frequency≥7%）

2.3 药物药性及归经

从药物药性来看，223例癫痫患儿首诊处方中，药物四气以平、微寒为主，平性药物使用最多。每味中药可能有多种药味及归经，但有主次之分，第一属性起主要作用。223首处方药物药味第一属性频次及总频次均以苦、辛、甘为主，药物第一归经及总归经频次均以肝经为最，其次以肺经及心经为多。结果详见表3～5。

表3 223例癫痫患儿首诊处方药物四气情况Tab3 Analysis of four Qi in223children with epilepsy

表4 223例癫痫患儿首诊处方药物五味情况Tab4 Analysis of five kinds of drugs in223children with ep⁃ilepsy

表5 223例癫痫患儿首诊处方药物归经情况Tab5 Meridian tropism of223children with epilepsy

2.4 关联度分析

为尽量减少低频药物对结果的影响，故仅选用使用频数≥50次的28味高频药物，基于Apriori算法做进一步的关联度分析。根据数据分析规律［10］，设置最小支持度为10%、最小置信度为80%，共得到其“频繁项集”即药物组合。从中筛选出支持度≥70%的组合，得出柴胡-僵蚕-龙骨-牡蛎关系最为密切，可看作是韩斐教授治疗癫痫的药物核心组合。结果详见表6、图1。

图1 223例癫痫患儿首诊处方药物核心组合网状可视图Fig1 Network visualization of drug core combination in 223children with epilepsy

表6 223例癫痫患儿首诊处方高频药物的频繁项集（支持度≥70%）Tab6 Frequent item sets of high frequency drugs in223 children with epilepsy（support≥70%）

选用频数≥50次的28味高频药物，设置最小支持度为10%、最小置信度为80%，最大前项数为1、规则为“后项→前项”，共得到关联规则109条，剔除提升度≤1的无效关联，得到强有效规则87条。置信度越接近1，右侧药物出现的概率越高。筛选出置信度≥98%的组合，结合临床经验及专业知识，发现酸枣仁与柏子仁存在配伍关系，僵蚕与乌梢蛇、全蝎、蜈蚣的配伍关系也较常见。结果详见表7。

表7 223例癫痫患儿首诊处方高频药物关联规律（置信度≥98%）Tab7 Association rules of high frequency drugs in223chil⁃dren with epilepsy（confidence≥98%）

2.5 聚类分析

本研究将用药频数≥50次的28味高频药物进行聚类分析，采用组间链接法，距离测量选择平方欧氏距离，输出树形图格式。在距离=25时，结合临床经验将高频药物主要分三大类：第一类：安神药（包括重镇安神及养心安神）；第二药：清热疏肝、清心凉血药；第三类：平肝息风、祛痰定痫药。见图2。

图2 高频药物聚类分析树状图Fig2 Dendrogram of high frequency drug cluster analysis

3 讨论

3.1 韩斐教授对小儿癫痫的认识

小儿癫痫归属于中医学“痫证”的范畴，在西医学中主要指癫痫强直-阵挛性发作。不同于现代其他医家的认识，韩师认为小儿癫痫非独责之肝亢生风，正如《医学入门·痫证》所云“盖伤饮食，积为痰火，上迷心窍，惊恐忧怒，则火盛神不守舍，舍空痰塞”，加上小儿本神经系统发育不完善，从而痰火扰心、心神失守也是其重要病因之一；病性则以实证、热证为多，虚实夹杂者及寒热错杂者亦有之，但仍属实性、热性所占的成分要多于虚性、寒性的部分；病理要素则主要以风、痰、瘀互结为主。

3.2 从药性、功效、归经分析用药特点

从药物药味分析结果显示，韩师治疗癫痫所用药物的四气五味以性平、微寒，味苦、辛、甘为主。基于患儿“稚阴稚阳”的体质特点，加上本病为反复发作的慢性疾病，患儿多需长期服药，故主选用平和之品，以力图达到平癫痫而不戕伐正气的目的。癫痫是以突然仆倒，昏不识人，口吐涎沫，两目上视，肢体抽搐，惊掣啼叫，喉中发出异声，片刻即醒，醒后如常人为特征的一种疾病［7］，可以简单概括为“窍蒙”及“风动”两大类主要症状，究其根本，应责之痰与风两大病理因素。故韩师选药多用微寒、味苦或辛的药物，一来用以清热燥湿化痰，二来遵《黄帝内经》“风淫于内，治以辛凉，佐以苦甘；热淫于内，治以咸寒，佐以甘苦”之旨，用辛凉宣肺金以截外风，苦则泻心火、甘则补脾土，二者合则为截断肝风生、克退路。药物功效分类及归经结果显示，所用药物以平肝息风药、解表药及安神药为主，而归经前3位分别为肝、肺及心。用药呈现出的特点与韩师提出小儿癫痫病因在心肝，病性以实证、热证相符合。

3.3 从关联规则和聚类分析探讨用药规律

在本研究发现，首诊处方药物频次最高的中药是柴胡、僵蚕、龙骨、牡蛎，核心药物关联网络是柴胡-僵蚕-龙骨-牡蛎。柴胡性微寒，味辛、苦，归肝胆经，有解表退热、疏肝解郁、升阳举陷、截疟等功效。虽分属于辛凉解表药，但现多有医家用《伤寒论》中的柴胡类方剂疏肝平肝熄风以治疗癫痫，如柴胡桂枝汤、柴胡桂枝干姜汤及柴胡加龙骨牡蛎汤等［11］。且柴胡不光含有成分—柴胡皂苷α对最大电惊厥、戊四唑、的士宁和匹鲁卡品四种癫痫模型均有对抗作用［12］，而且对多药耐药蛋白有调节作用，可以应用在难治性癫痫的治疗上［13］；僵蚕作为《神农本草经》最早被当做药材使用的动物病理产物之一，有祛风定惊、化痰散结的作用，《本经》称其为“小儿惊痫夜啼之要药”，且后世临床研究表明其中含有的草酸铵能对抗士的宁引起的惊厥［14］；龙骨及牡蛎，虽本为古代哺乳动物的骨骼化石及贝壳，但皆为虫、石相兼重镇安神定惊之品，都具有重镇安神、平肝潜阳、收敛固涩的功用，且根据历代医家的用药经验和现代临床研究表明龙骨和牡蛎临床配伍应用可以发挥功效互补、协同增效作用［15］。

从上可知，韩师在治疗癫痫用药上乃植物药、动物药及矿石药合用。植物药中多选用味薄气轻、具有轻扬上升发散之性的风药，如柴胡、钩藤、天麻等。一来正如清代医家汪昂在《医方集解》中所云：“巅顶之上，唯风药可到也”，癫痫病理病位在脑，人体上部，属阳位，故可借风药升浮之力，引药上行，发挥疗效。

二来风药贵在“宣通”，外可祛风散邪以除诱因，内可清肝疏肝以息内风，且现代药理学研究证明，大部分风药具有镇静、抗病毒、调节免疫功能、抗过敏、抗病毒等药理作用［16］；动物药又称虫类药，为血肉有情之品，内走脏腑，外行经络，搜风通络剔邪，弥补草木之不足。常用有僵蚕、全蝎、蜈蚣、乌梢蛇、地龙、蝉蜕等；矿石类取其质重之性，去怯兼引痰火下行，使窍络之塞者皆通，神明得复。常用有龙骨、牡蛎、珍珠母、琥珀等。草、虫、石三药合用，平肝息风、镇惊安神以定痫之力倍增。

运用Apriori关联规则及聚类分析两种算法相互配合印证，从韩斐教授治疗癫痫的223个处方中筛选出相关性较强的药物组合。酸枣仁与柏子仁置信度100%，提升度为1.87 %，是有效的强关联药对。酸枣仁性平，味甘、微酸，归心、肝及胆经，可养心阴、益肝血。柏子仁则性平，味甘，归心、肾及大肠经，长于养心血、安心神。据“心主惊，肝主风”，韩师认为癫痫病因病位主要在肝与心，而肝与心皆为“体阴而用阳”之脏，即心需心血充盈而使神有所舍而安定，肝则需赖肝血之濡润涵养方能疏泄有度。酸枣仁与柏子仁两药配对，既养心也益肝，在与平肝镇心的重镇安神药物合用的同时，加以茯苓宁心安神，柴胡、枳壳及白芍疏肝柔肝，即得到聚类分析的第一类药物组合，共奏疏养结合，体用通调之功。

第二类药物主要以清热疏肝、清心凉血以助复心肝之正常生理特性为主。“心脉以通畅为本”，故予丹参、赤芍、郁金、天竺黄等之品为补心用，通脉活血；而肝秉升发之性，过用降肝镇肝之药则有碍肝气之嫌，予钩藤、蝉蜕等生升之品，顺应肝脏的生理特性的同时清肝泻火，无助热之患。

第三类药物组合以平肝息风、祛痰化瘀为主。据“风为百病之长”、“无痰不作痫”及“久病多瘀”，韩师认为风、痰及瘀互结乃小儿癫痫反复发作的主要病理因素。故韩师选用乌梢蛇、僵蚕、全蝎、蜈蚣等虫类药物与天麻、钩藤、柴胡等植物药同用，起平肝息风、止痉定痫之功，且据研究表明，上述虫类药及植物药在不同靶点及作用机制上发挥着抗癫痫的作用［17］；石菖蒲偏于辛散以宣其痰湿，远志则偏于苦降以定上逆之痰滞，二者合用以涤痰涎，开心窍，现代临床研究表明菖蒲及远志作为药对同用有良好的抗癫痫作用［18］；桃仁味苦甘善以和血散结，牛膝苦甘平，性善下行，活血通经的同时引淤血下行，两者合用则瘀者化，闭者通。诸药合用，使风邪得息，伏痰得祛，瘀血得化，寓有定痫丸之意。

综上所述，韩师治疗癫痫以“平肝镇心安神，息风祛痰化瘀”为治则，用药上有活用“草、虫、石”及体用通调的特点。本研究基于数据，分析了韩斐教授治疗癫痫通治方的用药特点，但鉴于数据挖掘自身的弊端，一些特例病案，稀有数据是难以被发掘。譬如对于小儿癫痫伴有生长发育迟缓、智力低下等问题的患儿，韩师往往加予熟地黄、杜仲、肉苁蓉等品以滋补肝肾、填精益髓。本文结合对韩斐教授的访谈，尽量弥补不足，力图全面呈现用药特点，望能为中医药治疗小儿癫痫提供一份可参考的依据。

作者贡献度说明

黄鑫：提出研究思路，设计研究方案，数据提取及统计，结果分析，撰写论文。韩斐：研究思路及方案审核，论文成稿审核。