开心散对阿尔茨海默模型动物学习记忆能力及神经递质的Meta 分析

张丽萍 陈博

阿尔茨海默病（AD）是一种起病隐匿，进行性加重的中枢神经系统退行性疾病，临床症状以记忆力减退、认知功能障碍、逐渐丧失生活能力等为主要表现。随着全球老龄化进程的加速，AD 的发病率逐年明显增加，给家庭及社会带来沉重的负担，成为主要的公共卫生问题［1］。开心散出自唐代孙思邈的《备急千金要方》，有益智作用。近年来对开心散在治疗AD 的药理研究非常活跃，本文以开心散作用的动物实验做一个系统分析评价，以探讨开心散对AD 模型动物的学习记忆能力及神经递质的影响，为科研工作者开展开心散的研究提供一定参考。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准 （1）随机对照试验（RCT）；（2）研究对象为AD 模型的大（小）鼠，雌雄不分；（3）造模方法不限；（4）干预措施以开心散为试验组，对照组为模型组；（5）剂量、浓度、给药途径及疗程不限制；（6）检测指标为水迷宫测试，脑组织中胆碱酯酶、5 羟色胺（5-HT）、5-HIAA、多巴胺（DA）、去甲肾上腺素（NE）、MDA、SOD。

1.2 排除标准 （1）研究对象不是AD 模型动物；（2）综述、临床研究、细胞及其离体研究等类文献排除；（3）无所需观察指标文献；（4）重复发表的文献。

1.3 文献检索 中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库（WFSD）、中文科技期刊全文数据库维普（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）、PubMed、EMbase、PubMed 数据库（检索日期截至2020 年11 月30 日），筛选中、英文文献。采用中英文关键词：开心散、阿尔茨海默、动物实验、Alzheimer's、AD、kaixinsan、KXS、model 等用主题词和自由词结合的方法手工检索。

1.4 文献筛选与评价 首先根据纳入和排除标准筛选文章，然后对纳入的研究进行偏倚风险评估。按照SYRCLE动物实验偏倚风险评估工具进行评价［2］。评估的结果用“是”、“不确定”和“否”分别代表低偏倚风险、不确定偏倚风险和高偏倚风险。

1.5 数据提取 依据单个独立动物实验评价摘录表建立数据库，进行数据录入，具体内容包括：作者、时间、动物种属、性别、样本量、造模方式、药物剂量、干预措施、给药方式、时间、结局指标。

1.6 统计学分析 采用RevMan 5.3 软件开始Meta 分析，计量资料采用标准化均数差（SMD）或均数差（MD），以其95%可信区间（95%CI）为治疗效果统计量表示。分析异质性，当各研究间有统计学同质性（P≥0.05，I2≤50%）时，采用固定效应模型；如各研究间存在统 计 学 异 质 性（P≤0.05，I2≥50%）时，采 用 随 机 效 应模型。

2 结 果

2.1 文献筛选结果 初步检索中文文献1154 篇，英文文献120 篇，阅读文题、摘要后剔除综述、临床研究、细胞及其离体研究、重复发表共1230，剩余44 篇文献，通过阅读全文，排除开心散含药血清1 篇，非AD 模型动物7 篇，不能获得完整结局数据29 篇。最终纳入评价文献7 篇，7 篇实验均在中国进行，其中6 篇为中文发表，1 篇为英文发表。

2.2 入选文献的基本特征及偏倚风险评估结果 共纳入7 篇文献［3-9］，所有研究都是按照随机对照进行设计，共有355 例研究数据，入研究发表年份跨度为2000-2020 年（见表1）。纳入研究的偏倚分析评估结果中分配隐藏是否充分；实验过程中动物是否被随机安置；是否对研究者施肓；是否对结果评价者采用肓法；是否不存在其他偏倚这些报告不充分，不确定的潜在风险。对于动物的基线特征、模型的造模方法、过程都报告尚可（见表2）。

表1 入选文献研究的基本特征

表2 纳入研究偏倚风险评价

2.3 结局分析结果 3 篇文献［6，7，9］报道了阿尔茨海默模型动物的定位航行实验，对实验动物的逃避潜伏期Meta 分析结果得出：开心散组与模型组比较有明显改善，具 有 显 著 性 差 异（P＜0.0001）（见 图1）。4 篇 文献［4，5，7，8］报 道 了 脑 组 织 中 胆 碱 酯 酶 含 量，2 篇 文 献［4，7］报道脑组织中MDA 含量，实验动物脑组织中胆碱酯酶、MDA 含量比较，开心散组明显高于模型组，具有显著 性 差 异（P＜0.0001）。3 篇 文 献［3，4，8］分 别 报 道5-HT、5-HIAA 和DA，2 篇 文 献［3，4］报 道NE，2 篇 文 献［3，7］报 道SOD，这些神经递质含量是开心散组没有明显高于模型组（P＞0.05）（见图2）。鉴于各指标纳入文献较少，未做敏感性分析。

图1 阿尔茨海默模型动物逃避潜伏期分析森林图

图2 阿尔茨海默模型动物脑组织神经递质含量分析森林图

3 讨 论

本次研究的纳入文献数量少，对动物实验方法学报告描述有限，对分配隐藏、不良事件没有提及，这就使得本次研究纳入文献评价有了一定的局限性。从图1Meta分析的结果中可以发现开心散对阿尔茨海默模型动物的学习记忆能力有很大的改善，说明开心散治疗阿尔茨海默病可有明显的疗效。从图2 的分析森林图中可以看出开心散对阿尔茨海默模型动物脑组织中的神经递质胆碱酯酶、MDA 含量有明显的提高，但对脑组织中的5-HT、5-HIAA、DA、NE 和SOD 等神经递质的含量没有起到积极的作用。AD 的发病机制多样多点，非常复杂，因此开心散其确切的药理研究尚待进一步设计严密、实施科学规范的的大样本研究证实，并同时注重结局指标的观察和分析。