安神类中药及其有效成分对神经递质镇静催眠机制的研究进展

2017-04-07张飞燕李晶晶周莹徐晓玉

中国中药杂志 2016年23期

张飞燕++李晶晶++周莹++徐晓玉

[摘要]安神类中药应用于临床治疗失眠历史悠久。现代药理作用主要为镇静、催眠以及抗焦虑和抗抑郁作用。现代分子生物学研究表明，失眠症与神经递质、细胞因子等有关。该文对中药单体成分、单味中药提取物、复方安神中药提取物以及复方安神中成药通过调节神经递质而发挥镇静催眠作用进行综述。该文所涉及到的神经递质包括γ氨基丁酸（GABA）、谷氨酸（Glu）、5羟色胺（5HT）、多巴胺（DA）、去甲肾上腺素（NE）及其代谢物5吲哚乙酸（5HIAA）、高香草酸（HVA）、二羟苯乙酸（DOPAC）。研究结果表明，目前安神药研究最多的是5HT和GABA能神经系统。研究最多的安神药是酸枣仁，包括其单体成分、单味中药提取物、复方中药提取物及复方中成药，涉及到的安神药还有五味子、合欢花、远志、龙眼肉、灵芝等。这为安神类中药的临床研究提供参考，进而为其开发利用提供依据。

[关键词]失眠；神经递质；安神中药；镇静催眠；单体；提取物

Review for sedative and hypnotic mechanism of

sedative traditional Chinese medicine and relative active

components on neurotransmitters

ZHANG Feiyan， LI Jingjing， ZHOU Ying， XU Xiaoyu*

（College of Pharmaceutical Sciences & Chinese Medicine， Southwest University，

Chongqing 400716， China）

[Abstract]The sedative traditional Chinese medicine has a long history of clinical experience in treating insomnia The main pharmacological effects of sedative agents are sedation， hypnosis， antianxiety and antidepression which might be related to certain neurotransmitters and cytokines and so on This review summarized the mechanism of sedative traditional Chinese medicine and its active monomers based on neurotransmitters， including GABA， Glu， 5HT， DA， NE and their metabolites 5HIAA， HVA， DOPAC The results showed that the most research about the sedative medicine at present was throught serotonergic and GABA ergic system Study on Ziziphi Spinosae Semen was the most extensive， including its monomers， extracts and traditional Chinese patent medicines It involved many sedative traditional Chinese medicine， such as Schisandrae Chinensis Fructus， Albiziae Flos， Polygalae Radix， Longan Arillus， Ganoderma， etc It also systematically summarized the information which was useful for the further applications and research on sedative drugs and their active components

[Key words]insomnia； neurotransmitter； sedative traditional Chinese medicine； sedative hypnotic； monomers； extracts

doi：10.4268/cjcmm20162305

随着社会压力的增大，失眠问题越发严重[13]。安神类中药具有临床疗效确切、副作用小的特点，被广泛应用于治疗失眠。现代分子生物学研究表明，失眠与相关神经递质有关[4]，包括γ氨基丁酸（γaminobutyric acid， GABA）、谷氨酸（glutamate， Glu）、5羥色胺（serotonin， 5HT）、多巴胺（dopamine， DA）和去甲肾上腺素（norepinephrine， NE）及其代谢物5羟吲哚乙酸（5hydroxyindole acetic acid， 5HIAA）、高香草酸（homovanillic acid， HVA）、二羟苯乙酸（dihydroxy phenyl acetic acid， DOPAC）等。本文从所调节的神经递质出发，对发挥镇静催眠作用的中药单体成分、单味中药提取物、复方安神中药提取物以及复方安神中成药进行综述，以期为安神类中药的应用和研究提供参考。

1中药单体成分镇静催眠作用与神经递质的关系

11中药单体成分对GABA（Glu）的调节作用天麻的单体成分NHBA[N6（4hydroxybenzyl） adenine riboside]是天麻镇静催眠的有效成分之一。研究表明，采用免疫组化（immunohistochemistry，IHC）观察小鼠腹外侧视前区GABA能神经元中，NHBA能增加cFos的表达。这提示NHBA能提高睡眠区域——下丘脑前区的活性[5]。从天麻中提取出来的B2[N6（3methoxyl4hydroxybenzyl） adenine riboside]是NHBA的类似物，也是天麻发挥镇静催眠作用的有效成分之一。在小鼠皮层和下丘脑中，B2均能显著减少Glu含量，增加 GABA含量以及GAD活性。GAD酶抑制剂氨基脲能显著阻断B2发挥镇静催眠作用[6]。这在一定程度上说明了天麻的有效成分NHBA和B2发挥的镇静催眠作用与GABA能神经系统有关。

3，4，5三甲氧基肉桂酸是远志根发挥镇静催眠作用的主要有效成分之一。研究发现，3，4，5三甲氧基肉桂酸能显著增加小鼠小脑颗粒神经元细胞中Cl-浓度、GAD65/67和GABAARγ表达，但不增加GABAARα和GABAARβ表达[7]。酸枣仁皂苷A是酸枣仁发挥镇静催眠作用的主要有效成分之一。在小脑颗粒神经元细胞中，酸枣仁皂苷A能显著减少GABAARα表达，增加GABAARγ和GAD表达，不改变GABAARβ表达。单独或联合戊巴比妥钠，酸枣仁皂苷A均能显著地增加小脑颗粒神经元细胞中Cl-浓度。而GABA受体激动剂蝇蕈醇在单独使用和联合戊巴比妥钠使用时，都能显著地增加小脑颗粒神经元细胞中Cl-浓度。而且在戊巴比妥钠诱导睡眠实验中，酸枣仁皂苷A能够协同蝇蕈醇显著减少睡眠潜伏期和增加小鼠睡眠持续时间[8]。龙胆的单体成分龙胆碱对小鼠具有镇静作用，能显著增加小鼠脑内GABA含量[9]。厚朴酚是厚朴发挥镇静催眠作用的主要有效成分之一。研究发现，厚朴酚能显著增加小脑颗粒神经元细胞中Cl-浓度和GABAARα表达，但不影响GAD，GABAARβ和GABAARγ表达[10]。另有研究者利用双电极电压钳技术测定青蛙体外实验发现，其发挥镇静作用最主要的成分是白术内酯Ⅱ 和白术内酯Ⅲ，且二者均能显著地使动物IGABA含量增加[11]。

12中药单体成分对5HT（5HIAA）的调节作用斯皮诺素是酸枣仁中黄酮苷类物质。研究发现，其能通过5HT能系统的调节来发挥镇静催眠作用[12]。斯皮诺素能显著抑制5HT1A 激动剂8OHDPAT的效果而起到增加大鼠非快速动眼期睡眠（nonrapid eye movement sleep， NREMS）、快速动眼期睡眠（rapid eye movement sleep， REMS）和睡眠总时间等的作用。有趣的是，斯皮诺素能显著促进5HT1A受体拮抗剂聚亚甲基聚芳基异氰酸酯作用来增加大鼠REMS。可见，斯皮诺素可能是一种突触后5HT1A受体的拮抗剂[13]。槲皮素、汉防己碱和阿魏酸均能剂量依赖性地延长睡眠时间和缩短睡眠潜伏期，且这种作用能显著地被5HT前导物5羟色氨酸（5hydroxytryptophane， 5HTP）所协同，被色氨酸羟化酶抑制剂对氯苯丙氨酸（parachlorophenylalanine， PCPA）所拮抗[1416]。

中药单体成分NHBA，B2，3，4，5三甲氧基肉桂酸，酸枣仁皂苷A，厚朴酚，龙胆碱，白术内酯Ⅱ和白术内酯Ⅲ发挥镇静催眠作用的机制都可能与GABA的介导有关；中药单体成分斯皮诺素、槲皮素、汉方己碱和阿魏酸发挥镇静催眠作用的机制都可能与5HT能系统介导有关，见表1。

2单味中药提取物镇静催眠作用与神经递质的关系

21单味中药提取物对GABA（Glu）的调节作用酸枣仁提取物——酸枣仁总皂苷、酸枣仁生物碱、酸枣仁甲醇提取物等，均能发挥镇静催眠作用。经酸枣仁总皂苷干预后老年阴血亏虚证失眠大鼠，其大脑皮质及海马Glu和GABA含量显著下降，且Glu/GABA降低；大脑皮质及海马部位的GABAAR免疫化学累积吸光度较低；皮质部GABAARα1 mRNA和GABAARγ2 mRNA的表达均显著下调[19]。酸枣仁环肽类生物碱能够协同GABAA受体激动剂毒蝇蕈醇发挥促眠作用。酸枣仁生物碱能够显著降低GABAA Rα的表达，但不改变β和 γ亚基的表达。同时，酸枣仁生物碱能增加Cl-浓度[20]。酸枣仁甲醇提取物以剂量依赖性的方式，激活小脑颗粒细胞的氯离子通道。经酸枣仁甲醇提取物干预后，大鼠小脑颗粒细胞和下丘脑中谷氨酸脱羧酶（glutamic acid decarboxylase， GAD）和GABAARγ亚基的水平都显著增加[21]。另有研究发现，在给予酸枣仁甲醇提取物的小鼠下丘脑及丘脑中，GABAARβ、GABAARγ亚基的表达和GAD65/67水平均增加，但GABAARα表达未改变[22]。这提示酸枣仁提取物——酸枣仁总皂苷、酸枣仁生物碱、酸枣仁甲醇提取物发挥镇静催眠作用与激活GABA系统有关。

其他单味中药提取物发挥镇静催眠作用也与激活神经递质GABA有关。与模型组相比，五味子乙醇提取物组大鼠脑内GABA含量显著减少，Glu含量显著增加[23]。天麻乙醇提取物能够增加小脑颗粒细胞中的Cl-浓度、GAD65/67水平，还能增加GABAA R亚基α2，α3，α4，α5，β1，β2和γ的表达[24]。分别给予合欢花乙酸乙酯和正丁醇提取物后的失眠大鼠，其大脑皮质中GABA 表达均显著增强[25]。龙眼肉甲醇提取物能增加原代小脑颗粒细胞GABAARγ表达，不改变α，β亚基

以及GAD表达[26]。80 mg·kg-1灵芝水提取物能显著抑制苯二氮类受体拮抗剂氟马西尼的活性，起到縮短睡眠潜伏期，增加睡眠持续时间的作用[18]。法半夏乙醇提取物能显著拮抗苹果酸（GABA合成酶阻断剂）和氟马西尼（GABAAR拮抗剂）的作用，从而延长睡眠持续时间和缩短睡眠潜伏期[27]。双电极电压钳检测结果表明白术石油醚提取物能显著增加IGABA含量[11]。在[3H]氟马西尼GABAABZD 受体结合实验中，甘草乙醇提取物呈现出浓度依赖性的高亲和力[28]。甘草乙醇提取物能完全抑制GABABZD受体抑制剂[17]

荷叶总生物碱具有镇静催眠的作用。在戊巴比妥钠诱导小鼠睡眠实验中，其表现出的催眠作用可以被GABAAR 拮抗剂印防己毒素和荷包牡丹碱所阻断，但不会受氟马西尼影响。此外，荷叶总生物碱（01，02 g·mL-1）还能显著增加小脑颗粒神经元细胞中的Cl-浓度[29]。

22单味中药提取物对5HT（5HIAA）的调节作用合欢花提取物发挥镇静催眠作用的机制可能是通过介导5HT能系统。分别给予合欢花乙酸乙酯和正丁醇提取物后的失眠大鼠，其皮质中5HT表达均显著增强[25]。进一步研究发现在阈剂量戊巴比妥钠（50 mg·kg-1）诱导小鼠睡眠的实验中，合欢花提取物能显著增加小鼠的睡眠时间，且5HTP能增强这种作用效果，但PCPA能削弱这种作用效果。阈下剂量的戊巴比妥钠（28 mg·kg-1）能协同5HTP达到增加小鼠入睡率的作用[14]。在[3H]美舒麦角5HT2C受体结合试验中，合欢乙醇提取物呈现高亲和力。这提示合欢花乙醇提取物具有镇静催眠作用可能与调节5HT2C受体有关[28]。

酸枣仁总皂苷是酸枣仁发挥镇静催眠作用的主要成分之一。在戊巴比妥钠诱导小鼠睡眠的实验中，酸枣仁总皂苷能显著增加小鼠的睡眠时间，且5HTP能增强这种作用效果，但PCPA能削弱这种作用效果[30]。这提示酸枣仁总皂苷发挥催眠作用可能涉及到5HT能系统。五味子乙醇提取物是酸枣仁发挥镇静催眠作用的主要成分之一。研究发现与模型组相比，五味子乙醇提取物组大鼠脑内5HT和5HIAA含量均显著增加[23]。九里香叶黄酮提取物（total flavonoids of Murraya paniculata leaves，TFMP）是从芸香科植物九里香叶中提取分离得到的黄酮类物质。TFMP可明显缩短戊巴比妥钠阈剂量睡眠潜伏期，提高睡眠发生率，也能显著提高PCPA大鼠下丘脑5HT和5HIAA含量[31]。

23单味中药提取物对DA，NE及其代谢物HVA和DOPAC的调节作用有学者观察灌胃给予五味子乙醇提取物对失眠大鼠大脑内相关神经递质含量变化。与模型组相比，五味子乙醇提取物组大鼠脑内DA和NE及其代谢物HVA和DOPAC含量均显著减少[23]。曹红子等[32]观察灌胃天麻水提取物对大鼠下丘脑和肾上腺组织中多巴胺β羟化酶（dopamineβhydroxylase，DBH）及酪氨酸羟化酶（tyrosine hydroxylase，TH）遗传因子的表达影响，探索天麻的镇静作用机制。结果发现，与正常组相比，3个剂量（20，40，80 mg·kg-1）天麻水提取物组大鼠下丘脑及肾上腺组织中，DBH及TH遗传因子的表达均显著降低。提示天麻水提取物可抑制大脑及肾上腺组织的DBH和TH活性，故推测天麻镇静作用与其抑制DBH活性而降低脑内DA的含量和抑制TH活性而降低脑内NE的含量有关。不同单味中药提取物对神经递质的调节作用不同，见表2。

3复方安神中药提取物镇静催眠作用与神经递质的关系

31复方安神中药提取物对GABA（Glu）的调节作用酸枣仁汤是中医的安神名方，由酸枣仁、知母、茯苓、川芎、甘草等组成。现代药理研究表明，该方具有镇静催眠作用[3334]，临床上广泛应用于失眠[35]。赵小明等[36]通过检测下丘脑中GABA的含量发现，与失眠模型组大鼠比较，酸枣仁汤组大鼠下丘脑GABA 水平显著提高。进一步研究发现[34]，经脑室给予GABAAR 拮抗剂荷包牡丹碱，能显著地阻断酸枣仁汤的诱导作用，起到减少夜间NREMS的效果。说明酸枣仁汤发挥镇静催眠作用可能通过GABAAR 的介导作用。在此基础上，游秋云等[37]考察了酸枣仁汤对老年血亏阴虚失眠证候模型大鼠脑组织Glu和GABA 含量及GABAARα1和GABAARγ2 亚单位表达的影响。结果发现，与模型组相比，酸枣仁汤干预后大脑皮质及海马部位的GABAARα1和GABAARγ2 亚单位免疫化学累积光密度显著降低，皮质部位GABAARα1和GABAARγ2 mRNA的表达均显著下调，并趋于正常范围。

高家荣等[38]研究发现，酸枣仁五味子药对的醇水双提物中、高剂量组（550，1100 g·kg-1）不仅能显著提高失眠大鼠GABA含量，GABAARα1和GABAARγ2 mRNA表达，还降低了失眠大鼠Glu含量和Glu/GABA比例。此外，3个质量浓度（13，26，52 g·kg-1）的肝胆两益汤水提醇沉溶液均能显著升高小鼠脑组织中GABA的含量，52 g·kg-1肝胆两益汤水提醇沉溶液组能显著升高小鼠脑组织中Glu的含量[39]。

32復方安神中药提取物对5HT（5HIAA）的调节作用赵小明等[36]通过检测下丘脑中5HT的含量发现，与失眠模型组大鼠比较，酸枣仁汤组大鼠下丘脑5HT水平显著提高。在加味酸枣仁汤联合右佐匹克隆治疗焦虑性失眠中，失眠患者血清中的5HT水平显著增加[40]。进一步研究发现[41]，与空白组相比，高剂量酸枣仁汤（2 g·kg-1·mL-1）显著增加大鼠NREMS。分别给予5HT1A受体拮抗剂（NAN190）、5HT2受体拮抗剂（酮色林）和5HT3受体拮抗剂[3（4allylpiperazin1yl）2quinoxalinecarbonitrile]能抑制酸枣仁促进NREMS增加。这提示了（加味）酸枣仁汤发挥镇静催眠作用可能是通过介导5HT系统来调节的。

陈金锋[42]研究表明，酸枣仁五味子药对醇水双提物中、高剂量组（55，110 g·kg-1）均能显著增加失眠大鼠下丘脑5HT含量，显著降低大鼠下丘脑5HT1AR mRNA表达。另有研究表明，肝胆两益汤治疗后，与模型组相比，失眠大鼠海马、皮层、纹状体和下丘脑内5HT含量显著提高[43]。符琼方等[44]观察到安宁汤水煎剂治疗肝血亏虚型失眠患者疗效较确切。与给药前相比，治疗结束给予安宁汤水煎剂患者血浆5HT显著增加；且治疗结束停药3个月后患者血浆5HT含量与治疗结束时没有显著变化。

33复方安神中药提取物对DA及NE及其代谢物HVA和DOPAC的调节作用李梅等[40]发现，给予加味酸枣仁汤水煎剂后，失眠患者血清中的DA水平显著增加。符琼方等[44]在考察安宁汤水煎剂对失眠患者血浆DA的影响时发现，与给药前相比，给予安宁汤水煎剂治疗结束患者血浆DA显著降低。陈金锋[42]研究表明，酸枣仁五味子药对醇水双提取物中、高剂量组（55，110 g·kg-1）均能显著降低失眠大鼠下丘脑DA和NE含量。肝胆两益汤水提醇沉溶液治疗后，失眠大鼠下丘脑内NE含量较模型组大鼠显著降低[43]。

从上述汇总中可以看出，对同一物质有的研究结论是互相矛盾的[3637，45]，见表3。这种相反研究结论的原因可能有：一是模型选择略有不同。前者选用PCPA 所致失眠模型，后者采用睡眠剥夺箱剥夺睡眠造成失眠模型，且还选用了衰老及阴虚模型；二是所检测方法不同，前者用HPLC 检测其含量，后者则用ELISA进行检测。这提示模型及检测方法不一样，都有可能影响实验结果。

4复方安神中成药镇静催眠作用与神经递质的关系

41复方安神中成药对 GABA（Glu）的调节作用贺敏等[46]研究三七方颗粒镇静催眠作用的分子机制时发现，与空白对照组比较，三七方颗粒组和阳性药复方枣仁胶囊组海马GABAARα1 mRNA 的表达均显著增加，复方枣仁胶囊组海马GABAARα2 mRNA表达有增加的趋势。卞勇[47]给予失眠小鼠百乐眠胶囊中、高剂量（036，072 g·kg-1）后发现，小鼠失眠症状得到显著改善，其脑组织中GABA 含量均显著高于模型组。另有研究表明，与正常组小鼠相比，给予百乐眠胶囊组小鼠脑组织中GABA含量也显著增加[39]。最近研究发现，与失眠模型组比较，宁心安神方中药组大鼠脑干、下丘脑GABA和GAD含量均显著增加[48]。

42复方安神中成药对5HT（5HIAA）的调节作用李经伦等[49]发现与正常组相比，高剂量参芪五味子颗粒及阳性药安神补脑液的小鼠全脑组织中5HT含量显著降低，安神补脑液组小鼠全脑组织中5HIAA显著增加。但有研究取下丘脑检测时得出相反的结论[5051]：参芪五味子片可以升高失眠大鼠下丘脑内5HT及5HTAA的含量，也能显著升高失眠大鼠脑干内5HT的含量。这提示参芪五味子片（颗粒）发挥镇静催眠作用可能是通过介导5HT系统来调节的，但其具体变化在脑的不同部位可能有差异。

卞勇等[47]研究表明，百乐眠胶囊可以通过提高脑内5HT含量来治疗失眠症。百乐眠胶囊中、高剂量组（036，072 g·kg-1）小鼠脑组织中的5HT含量均显著高于模型组。王燕[43]进一步研究发现，在PCPA失眠大鼠脑内不同区域，5HT呈现不同的作用。与模型组相比，在百乐眠组中位于皮层和纹状体区域的5HT含量均显著增加。另有研究发现，舒心安神膏具有镇静催眠作用[52]。且与模型组相比，舒心安神膏低、中、高剂量组中大鼠脑干和大脑皮层区域的5HT和5HIAA含量显著降低[53]。

43复方安神中成药对DA（HVA）的调节作用李经伦等[49]研究显示，参芪五味子颗粒高剂量组及安神补脑液对照组对小鼠脑组织中单胺类神经递质DA呈增加趋势。对离体脑片观察发现，天麻注射液（25×10-3 g）可使皮层、脑干和纹状体的DA含量显著增多[54]。由上可知，这些复方安神中成药能提高脑内DA的水平。

而另外一些复方安神中成药对DA又呈现下调作用。贺敏等[55]研究表明，与空白对照组比较，三七方能显著降低小鼠海马DA 的含量，阳性药复方枣仁胶囊也能显著降低小鼠海马DA 的含量。黄彬等[54]采用荧光分光光度法（fluorescence spectrophotometer，FS）测定天麻注射液对大鼠丘脑、皮层、脑干和纹状体四脑区DA含量时发现，天麻注射液（5 g·kg-1）可使大鼠皮层的DA含量减少。

44复方安神中成药对NE（DOPAC）的调节作用王燕[43]研究发现，与模型组相比，百乐眠组失眠大鼠下丘脑区域的NE含量显著降低。贺敏[55]研究也发现，与空白对照组比较，三七方组和阳性药复方枣仁胶囊组小鼠海马NE的含量均显著降低。李经伦等[49]研究发现，采用化学荧光法（chemistry fluorescence test，CFT）测定参芪五味子颗粒高剂量组，对小鼠脑组织中单胺类神经递质NE呈下调趋势。徐斌等[50]观察到与模型对照组相比，参芪五味子片可以降低大鼠下丘脑内NE含量。徐福平[53]研究發现与模型组相比，舒心安神膏低、中、高剂量组中大鼠脑干和大脑皮层区域的NE含量显著降低。

这提示以上复方中成药发挥镇静催眠作用可能是通过介导NE系统来调节的，且对NE含量均呈下调作用。

综上所述，不同复方安神中成药对神经递质的调节作用不同，见表4。

5讨论

安神类中药及其制剂已被广泛应用于治疗失眠并取得了较好的临床疗效。但如何根据不同发病机制的失眠症选用合适的安神类中药，或者如何根据已知的疾病机制研发出更为有效的失眠治疗药物，是值得研究者思考的问题。

目前的研究有以下几个特点：①虽然安神类中药有很多，但酸枣仁仍是基础药，其发挥镇静催眠作用的机制研究相对较全面；②就目前研究的安神类中药所调节的神经递质中，研究较深较多的为5HT和GABA能系统，还没有涉及研究胆碱能系统。目前对DA，NE神经递质的在体研究相对较少，特别是中药单体成分没有涉及研究DA和NE神经递质。

目前的研究有以下几点值得注意：①安神类中药的作用机制研究目前以临床前动物实验为主，而常见的大小鼠实验动物的生物作息时间却与人不完全一致，这是否会影响实验结果的代表性，还需要进一步的研究；②同一神经递质在不同部位所检测到的结果可能会相反，这提示在研究中应该考虑神经递质的区域特异性问题；③就目前所检索的安神类中药文献中，采用正常与失眠模型的比值是2∶1，且未检索到比较正常与失眠模型差异性的文献，因此是否造模会对神经递质实验结果有影响还需进一步研究。

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