不同雄激素指标在多囊卵巢综合征高雄激素血症诊断中的意义

吴静 梁若笳 陈瑶

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome,PCOS）是女性常见的生殖内分泌疾病，以月经稀发、不孕、多毛、痤疮、黑棘皮、肥胖等为主要临床特征，临床表现具有异质性，发病率为6%～15%[1]。高雄激素血症是PCOS重要的妇科内分泌学特征，也是PCOS的诊断标准之一。对于PCOS患者高雄激素血症的诊断，尚缺乏统一的标准。目前临床上多以性激素六项中总睾酮（total testosterone,TT）作为诊断标准，但漏诊率较高。因此，本研究探讨TT、雄烯二酮（androstenedione,AND）、游离雄激素指数（free androgen index,FAI）等雄激素指标在PCOS高雄激素血症诊断中的意义，分析TT的最佳诊断界值，以供临床参考，减少漏诊。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2017年4月至2019年7月浙江省中医院收治的PCOS患者291例，年龄19～40（25.40±5.33）岁。所有患者符合2003年鹿特丹会议制定的PCOS诊断标准（符合以下任意 2 项）[2]：（1）月经稀发或闭经；（2）具有高雄激素血症或雄激素水平升高的临床表现，如痤疮、脱发、多毛等；（3）超声检查发现＞12个直径2～9 mm的卵泡或至少一侧卵巢体积＞10 cm3，但排除库欣综合征、先天性肾上腺皮质增生症、高催乳素血症、甲状腺疾病、可分泌雄激素的肿瘤等引起排卵障碍的内分泌疾病。近3个月均未服用过任何激素类药物和降糖药物。

1.2 方法 所有患者月经周期第3～5天清晨空腹抽取肘静脉血，送检验科测定性激素六项、雄激素三项。记录TT、AND、性激素结合球蛋白（sex hormone binding globulin,SHBG）水平，计算 FAI。FAI=（TT×100）/SHBG。本研究以 TT＞2.6 nmol/L、AND＞3.0 μg/L[3]或 FAI＞5.0（符合以上任意1项）作为高雄激素血症的诊断标准。

1.3 统计学处理 采用SPSS 21.0统计软件。计数资料用率表示，多组间比较采用χ2检验，两两比较采用McNemar's检验，同时利用kappa值检验任意两个指标诊断的一致性（kappa值＜0.4为一致性较差，0.4～0.7为一致性中等，＞0.7为一致性较好）。以阳性诊断率较高指标拟作诊断“金标准”，绘制TT诊断PCOS患者高雄激素血症的ROC曲线，计算最大约登指数、最佳截断值、灵敏度和特异度。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 TT、AND、FAI诊断PCOS患者高雄激素血症的阳性率比较 TT、AND、FAI诊断PCOS患者高雄激素血症的阳性率分别为 15.8%（46/291）、74.6%（217/291）、66.7%（194/291），差异有统计学意义（P＜0.05）。其中AND的阳性诊断率明显高于TT（P＜0.01），kappa值为0.089，提示一致性较差；FAI的阳性诊断率也明显高于TT（P＜0.01），kappa值为 0.109，提示一致性较差；AND与FAI比较差异无统计学意义（P＞0.05），但kappa值为0.201，提示一致性较差。

2.2 TT对PCOS患者高雄激素血症的诊断效能分析 以AND拟作诊断“金标准”时，TT诊断PCOS患者高雄激素血症的最大约登指数为0.319，最佳截断值为1.43 nmol/L，灵敏度为0.751，特异度为0.568，见图1a；以FAI拟作诊断“金标准”时，TT诊断PCOS患者高雄激素血症的最大约登指数为0.380，最佳截断值为1.54 nmol/L，灵敏度为0.731，特异度为0.649，见图1b；以AND和FAI联合诊断拟作诊断“金标准”时，TT诊断PCOS患者高雄激素血症的最大约登指数为0.447，最佳截断值为1.43 nmol/L，灵敏度为0.725，特异度为0.722，见图1c。由于以联合诊断作为诊断“金标准”时的灵敏度和特异度相对较高，故取TT的最佳诊断界值为1.43 nmol/L。

图1 总睾酮（TT）诊断多囊卵巢综合征（PCOS）患者高雄激素血症的ROC曲线[a：以雄烯二酮（AND）拟作诊断“金标准”；b：以游离雄激素指数（FAI）拟作诊断“金标准”；c：以AND和FAI联合诊断拟作诊断“金标准”]

3 讨论

PCOS病因复杂，目前认为是遗传与环境因素共同作用所致的一种生殖内分泌疾病[4-5]。关于PCOS的诊断标准，国际上提出过3项共识，分别是1990年的美国国立卫生研究院标准、2003年的鹿特丹标准和2006年的美国雄激素协会标准。然而，不同的种族人群、地域环境及饮食习惯均可能导致疾病谱或代谢存在差异。2018年中华医学会妇产科学分会内分泌学组延续2011年我国卫生部颁布的PCOS中国指南，结合循证医学证据、我国人群特点及临床诊疗经验制定中国诊疗指南[6-9]，将存在高雄激素血症的临床表现（多毛、痤疮、雄激素性脱发）或高雄激素血症定为PCOS高雄激素血症的诊断标准。但不同种族人群的高雄激素血症表型轻重不同，多毛的严重程度也不同，甚至在中国因南北地域、地方饮食、个人体质等因素也会造成临床表现的偏倚，多数情况仍需依靠实验室检查进行诊断。

目前临床上用于高雄激素血症诊断的实验室检测指标中，应用最为广泛的仍是性激素六项中的TT。血液中睾酮绝大部分与SHBG结合，少部分与白蛋白结合，只有不到1%处于游离状态[10]，而循环中真正发挥生物学效应的就是游离睾酮（free testosterone,FT）。研究表明，PCOS患者存在SHBG合成障碍，所以单独以TT作为高雄激素血症的诊断指标，可能导致较高的漏诊率。而FT测定受限于目前的检测条件[11]，临床中较少使用。本研究检测或计算了AND、FAI指标，比较TT、AND、FAI的阳性诊断率发现，AND、FAI的阳性诊断率明显高于TT，但一致性较差，为保证诊断的准确性，建议两者联合诊断。然而，由于各医疗机构资源及患者经济能力等存在差异，目前仍以性激素六项检查应用较为普遍。因此，本文以诊断效能较高的ADN、FAI及两者联合拟作高雄激素血症诊断“金标准”，得出TT诊断PCOS患者高雄激素血症的最佳截断值，最后选出灵敏度和特异度相对较高的TT最佳截断值1.43 nmol/L作为最佳诊断界值，即TT＞1.43 nmol/L时的阳性诊断率与准确率较高，在一定程度上能减少漏诊。同时建议TT＞1.43 nmol/L的患者应进一步行雄激素检查。

综上所述，AND、FAI诊断PCOS高雄激素血症的阳性率较TT高。以AND和FAI联合诊断拟作诊断“金标准”时的TT最佳诊断界值为1.43 nmol/L。不同雄激素指标的诊断效能优劣各异，应在现有的医疗条件及理论基础上灵活运用。