海南省新生儿先天性甲状腺功能减低症流行病学特征及促甲状腺激素筛查截断值的设定

黄慈丹，王洁，赵振东，朱晓妹，许海珠，刘秀莲，杨春，王清民

(海南省妇幼保健院 海南省新生儿疾病筛查中心，海口570206)

先天性甲状腺功能减低症(CH)，简称先天性甲低，是由于甲状腺激素合成或分泌不足引起的新生儿常见内分泌疾病。CH可导致患儿体格发育迟缓和智能发育落后，早期诊断和治疗可很大程度降低生长及智能发育的不可逆障碍[1]。但鉴于CH在新生儿阶段的症状不明显或缺乏典型症状等原因极易被误诊与漏诊，导致患儿不能及时诊治。我国在上世纪80年代开始进行新生儿疾病筛查，通过早筛查、早发现、早诊断，让患儿尽早接受治疗，避免或降低患儿智能发育落后情况发生[2]。促甲状腺激素(TSH)是我国普遍应用的CH筛查指标[3]，其截断值设定是否妥当关系到实验室工作及患儿的检出。由于实验方法、地域、人群等原因，不同实验室之间的TSH截断值差异较大[4]。2016年海南省活产新生儿为136 132例，现对128 126例新生儿TSH筛查检测结果及其中46例TSH异常患儿的资料进行分析，以进一步了解海南省新生儿TSH水平的分布情况，并科学地建立海南省CH筛查的TSH检测截断值标准。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集2016年海南省18市县区各助产机构出生的128 126例新生儿疾病筛查血样本，新生儿中男70 195例，女57 931例；出生体质量900～6 000 g，平均3 138 g；本研究经医院医学伦理委员会批准，新生儿家长均签署知情同意书。

1.2 标本采集与递送 海南省各级有资质的助产医疗保健机构按照2010年卫生部《新生儿疾病筛查技术规范》[3]中的要求，经专业培训的医护人员于新生儿出生72 h后，在其足跟取血；滴3个直径至少8 mm的血斑于特制的903采血滤纸卡上，晾干后置于2～8 ℃冰箱保存，按要求及时送达海南省新生儿疾病筛查中心统一检测。

1.3 TSH检测与质控 检测仪器为VICTOR2-1420型时间分辨荧光免疫分析仪，由芬兰WALLAC公司生产，实验步骤按试剂盒说明书操作，试剂盒TSH参考截断值为>9.0 mU/L。实际工作使用TSH截断值为>8.5 mU/L，对初筛阳性新生儿及时通知家长召回复筛，对复筛阳性者进行确诊检查。确诊检查采用贝克曼Access2仪器对疑似患儿样本进行TSH、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)和游离甲状腺素(FT4)检测，TSH增高、FT4降低则可诊断为CH[5]。仅TSH增高而FT3、FT4正常者诊断为高TSH血症，并进行随访监测。每批次实验均带有高低两个水平质控品检测，室内质量控制结果均符合要求。本筛查中心实验室参与卫计委临床检验中心新生儿筛查实验室室间质量评价，评价结果均合格。

1.4 数据统计与TSH截断值分析 使用Excel 2013软件和SPSS23.0软件进行数据处理与分析。使用率百分比进行统计描述，对偏态分布资料的描述采用中位数及四分位数法；分别采用P99百分位数法和受试者工作特征(ROC)曲线进行TSH参考截断值的计算，对试剂盒参考截断值、P99百分位数法参考截断值、ROC曲线参考截断值和现行TSH截断值进行比较后确定TSH筛查截断值。

2 结果

2.1 CH筛查结果 活产数为136 132例，接受新生儿筛查数为128 126例，筛查率为94.12%。初筛阳性653例，初筛阳性率为50.97/万；成功召回初筛阳性者595例，召回率为91.12%；复筛阳性60例，复筛阳性率为10.08%；召回复筛TSH阳性患儿中，确诊TSH异常46例。最后确诊CH患儿33例，患病率为2.58/万；高TSH血症13例，患病率为1.01/万；TSH异常检出率为3.59/万。

2.2 P99百分位数法确定的TSH截断值 海南省新生儿TSH水平中位数为1.76 mU/L，主要分布在1.10 mU/L的位置。P5为0.34 mU/L，P25为1.01 mU/L，P50为1.76 mU/L，P75为2.85 mU/L，P95为5.27 mU/L，P99为7.64 mU/L。根据P99百分位数法可确定TSH截断值为>7.64 mU/L。见图1。

图1 海南省新生儿TSH水平频数分布图

2.3 ROC曲线确定的TSH截断值 以TSH>8.5 mU/L为临界水平设立高水平组(阳性组)及常规水平组(阴性组)制作ROC曲线图，ROC曲线下面积(AUC)为1.00(P<0.001)。通过ROC曲线可得最佳TSH截断值参考范围在8.54～9.08 mU/L，此时灵敏度为100%、特异度为96%、约登指数为96%。见表1。

表1 不同TSH值的灵敏度、1-特异度和约登指数

2.4 四种方法下的TSH参考截断值比较 四种方法下的确诊CH、高TSH血症、TSH异常检出例数的绝对数一致，初筛阳性例数从多到少依次为P99百分位数法(1 276例)、现行截断值(653例)、ROC曲线法最低截断值(625例)、试剂盒截断值(566例)、ROC曲线法最高截断值(560例)。见表2。参考多种方法的截断值和流行病学资料，建议使用9.00 mU/L作为TSH筛查截断值。

表2 不同方法来源的TSH截断值水平的比较

3 讨论

TSH截断值的设定关乎CH患儿的检出，每个地区和实验室由于仪器设备、试剂、试验方法和本地区CH流行病学等差异，需要设定本地区的实验室截断值[6,7]。但从目前的国内文献看，在制定截断值的过程中，以病种流行病学和筛查实效作为考虑因素的较少。海南省的CH筛查率和召回率分别高达94.12%和90.66%，在全国范围内处于较高水平[8]。CH和高TSH血症患病率分别为2.58/万和1.01/万，TSH异常检出率为3.59/万，在全国范围处于中低水平[7～10]。海南省新生儿的TSH水平呈正偏态分布，中位数为1.76 mU/L。相较其他地方[9～11]，本省新生儿TSH的整体水平相对较低。在高筛查率和高召回率的情况下，偏低的CH截断值会造成召回更多的假阳性，召回成本增加，同时导致更多的家庭心理负担；反之，则可能出现假阴性造成漏诊。因此，有些实验室为了避免漏筛的可能性而降低截断值。但是，笔者认为还应考虑地区的流行病学概况和医学人文方面的建设，选择截断值不仅要保持准确性，同时应注重对人心理层面的影响，要利于后续管理工作的开展。

从一项全国22家筛查机构筛查项目截断值的对比研究中，我们可以发现全国各地的截断值差异十分明显，基本上是通过试剂盒截断值、P99百分位数法和ROC曲线法来确定[12]，截断值在8.5～12.0 mU/L。试剂盒截断值一般只做对比参考，绝大多数的实验室主要通过P99百分位数法和ROC曲线法或综合其他情况来确定[13～15]，并且更倾向于较低的截断值标准以达到降低漏筛概率。目前，海南省现行截断值是5年前通过P99百分位数法结合实际经验来确定的[16]。本研究对近期的筛查结果进行了统计，得到TSH水平的P99为7.64 mU/L。使用ROC曲线确定截断值时发现，AUC为1.000，说明目前所使用的时间分辨荧光免疫法的诊断效能十分高。8.54～9.08 mU/L时灵敏度为100%、1-特异度为4%，此时约登指数为96%，提示截断值取该参考范围内时筛查效果最好，真实性最大。

虽然P99百分位数法无法表达所得截断值的灵敏度和特异度，但可反映实际情况下的TSH水平分布，同样具有很高的参考价值，这是ROC曲线所没有的特性。因此在设定截断值时，该法同样具有一定的意义，故终将二者与试剂盒截断值和现行截断值进行综合比较。结果发现，四种方法下的确诊CH、高TSH血症、TSH异常检出例数的绝对数一致，即不会因为四种参考截断值的不同而造成漏筛或误诊差异。但是，初筛阳性例数会因为截断值的不同而呈现出差异，截断值越低则初筛阳性病例数越多。以本组数据为例，判读初筛阳性最多为1 276例(P99百分位数法)，最少为560例(ROC曲线法最大截断值)，意味着两种方法下截断值设定判读初筛阳性差异高达716例。

结合目前筛查流行病学资料和四种方法截断值的比较，在高筛查率、高召回率和CH流行程度不高的海南，原TSH截断值或偏低，有必要修订。如果提高现行截断值，对确诊率的影响可能微乎其微，也未提高漏诊率和误诊率，但可降低假阳性率。以该年度为例，若将截断值设定在9.00 mU/L，则初筛阳性例数为566例，与现截断值下初筛阳性653例减少了87例，这无疑大大降低患儿召回及实验成本，减少整体工作量，工作效率得到提高。最重要是在保证准确性的基础上，减少更多初筛假阳性患儿家庭不必要的心理负担。

综上所述，建议使用9.00 mU/L作为TSH截断值，不仅筛查效能不减，且为日后截断值的调整预留空间；在保证筛查质量情况下，减少工作量、提高工作效率的同时，尽可能避免初筛假阳性，有效减少对家庭所造成的心理负担。建议使用多种截断值制定方法和病种的流行病学情况进行参照制定筛查截断值，而不是仅仅为了降低漏筛的可能，一味的将截断值降低。