华法林相关的胎儿颅内出血1例

陈娴 陈正 马晓路

产前胎儿颅内出血的原因包括母体血液系统疾病（同族免疫性血小板减少症、血管性血友病）、感染、癫痫、腹部创伤、妊娠期胆汁淤积、胎儿水肿、先天性血管畸形以及包括华法林在内的药物滥用[1]。华法林相关的胎儿颅内出血是临床上罕见的致胎儿死亡原因。浙江大学医学院附属儿童医院收治了1例由于心脏机械瓣膜置换术后妊娠妇女口服华法林抗凝引起的胎儿颅内出血，现将诊治经过报道如下，以期为临床诊治提供参考。患儿 女，7 d。2019年4月11日因“颅内出血”由外院转至浙江大学医学院附属儿童医院NICU。患儿系G2P1，孕30+3周。4月5日孕期（孕30+3周）在当地医院行胎儿B超检查示：胎儿左侧颅内高回声，范围66 mm×28 mm，脑中线偏向右侧，血肿可能。当地医院给予剖宫产处理，新生儿出生体重 1 650 g，出生时 1、5、10 min的Apgar评分均为8分，出生后给予红细胞、血浆、尼莫地平等输注治疗。4月6日（生后第2天）患儿头颅CT检查示：大脑弥漫性水肿，硬膜外血肿，广泛蛛网膜下腔出血，见图1。待病情稳定后，于出生第7天转至本院作进一步治疗。患儿母亲6年前行心脏机械瓣膜置换术，术后长期口服华法林（规格：2.5 mg/片，批号：H37021314，齐鲁制药）7.5 mg/d，发现怀孕后改用依诺肝素（规格：0.4 ml∶40 mg，批号：H20150077，法国赛诺菲）40 mg/次，每 12 h皮下注射1次，孕28周开始改华法林7.5 mg/d口服。患儿母亲孕期每周检测国际标准化比值（INR），波动在 1.7～2.5，孕29周检测INR为2.1；每周行胎儿B超检查，至孕29周均未发现胎儿颅内出血。孕30周检测INR为2.5，孕30+3周患儿B超检查提示胎儿颅内出血，考虑存在胎儿急性颅内出血，立即予以剖宫产。孕期其他用药仅口服复合维生素片。患儿母亲2年前第1次怀孕，孕4～24周皮下注射依诺肝素40 mg/次、每12 h 1次，孕24～28周改口服华法林7.5mg/d，孕28周发现胎心停止，遂予引产，当时未对胎儿作进一步检查。患儿入院查体：体温37.5℃，脉搏140次/min，呼吸 52次 /min，血压 61/41 mmHg，反应差；前囟3 cm×3 cm，囟门隆起，骨缝分离，头围28 cm；双侧瞳孔不等大，左侧瞳孔直径4.5 mm，对光反射消失，右侧瞳孔直径3.5 mm，对光反射迟钝；呼吸不规则，双肺呼吸音粗，未闻及啰音；心律齐，心音中，未闻及杂音；腹软，肝脾未及肿大；四肢肌张力高，生理反射未引出。辅助检查：4月27日患儿脑脊液培养阴性。考虑诊断为新生儿颅内出血。

图1 4月6日患儿头颅CT检查所见

患儿入院后予以气管插管下机械通气，入院后第2天（生后第8天）行左顶枕硬膜下血肿清除术，术后予头孢噻肟、甘露醇等药物治疗，患儿有所好转。入院后第5天患儿双侧瞳孔对光反射恢复，第6天撤离呼吸机改鼻导管吸氧，纠正胎龄37周可经口喂养。每周监测患儿头围及体重，发育曲线见图2。患儿纠正胎龄35周前体重增加良好，纠正胎龄35周时出现新生儿坏死性小肠结肠炎，行坏死肠管切除+小肠单管造瘘，术后近端小肠仅剩35 cm，故出现纠正胎龄35周后体重增加缓慢，术后一直给予静脉营养支持，每日热卡约120～130 kcal/kg，但患儿头围持续增长不良。患儿小头畸形，见图3。5月21日（纠正胎龄37周）复查头颅MRI示：双侧大脑半球多囊性脑软化，累及双侧基底核，见图4。考虑患儿神经系统病变广泛，预后差，家长放弃治疗。

图2 患儿头围及体重发育曲线

图3 患儿小头畸形

图4 5月21日头颅MRI检查所见（T1、T2加权像）

讨论 华法林是香豆素类抗凝药，通过抑制维生素K依赖的凝血因子Ⅱ、Ⅵ、Ⅸ、Ⅹ的合成，从而发挥抗凝作用。华法林可以通过胎盘，在怀孕期间暴露于华法林的胎儿患华法林综合征或华法林胚胎病的风险明显增加，最常见的畸形是鼻软骨发育不全、脊椎骨和（或）骨骺的点状突起[2]。本例为心脏机械瓣膜置换术后母亲口服华法林2周行B超检查提示胎儿颅内出血，口服剂量7.5 mg/d。Vitale等[3]研究表明，华法林剂量＞5 mg/d组的胎儿不良事件（包括自然流产、死胎、畸胎）发生率较≤5 mg/d组明显升高。本例患儿母亲孕期合并口服复合维生素片（含维生素A、维生素E、维生素B12），而华法林说明书上明确说明维生素A、维生素E有增加华法林抗凝的作用，且华法林禁止与维生素B12合用。本例患儿经过积极的治疗，随访过程中仍发现其头围不增，纠正胎龄37周头颅MRI检查提示双侧大脑半球多囊性脑软化，提示该患儿远期神经系统预后不良。国外文献报道华法林相关颅内出血的胎儿大部分引产或宫内死亡[4-6]，仅1例存活[7]。因此，如何预防胎儿颅内出血十分重要。

实际上，每一种妊娠期抗凝方案均有一定的风险。D'Souza等[8]观察了2 099例妊娠期抗凝治疗的孕妇结局，发现孕妇不良结局风险最低的是妊娠期间全程口服华法林，胎儿不良结局风险最低的是妊娠期全程皮下注射低分子肝素。Steinberg等[9]共纳入800例孕妇，也得出类似结论；同时发现口服华法林剂量≤5 mg/d组与全程使用低分子肝素组胎儿不良结局的发生风险相近。欧洲心脏病学会妊娠与心脏疾病登记中心数据并未显示低剂量华法林（≤5 mg/d）可以减少胎儿损失[10]。关于妊娠早期口服华法林剂量≤5 mg/d的安全性，有待更大样本量的研究来证实。低分子肝素不易通过胎盘屏障，对胎儿无直接的致畸作用，是目前心脏机械瓣膜置换术后妊娠期替代华法林的首选药物。另有国外专家提出，直接口服抗凝药（DOACs）或许能作为低分子肝素相关的母体风险及华法林相关的胎儿风险之间的折中方案。DOACs可能较低分子肝素更有效预防血栓并发症[11]。依据现有的胎儿暴露于DOACs的资料，DOACs可能不具有胚胎毒性[12]，但临床上缺乏心脏机械瓣膜置换术后妊娠期妇女使用DOACs的大样本临床研究数据。根据现有数据，笔者认为妊娠期全程皮下注射低分子肝素是胎儿不良结局风险最低的方案。