296例成人大肠埃希菌血流感染的危险因素及预后分析

陈飞燕，宋贵波，牛 敏，单 斌，卯 建

血流感染是严重的全身感染性疾病，发病率和病死率均高[1]。大肠埃希菌是临床分离的革兰阴性杆菌中最常见的细菌[2]。产超广谱β内酰胺酶（ESBL）的肠杆菌科细菌已成为医院感染的重要病原菌，以大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌最常见[3]。产ESBL大肠埃希菌耐药率高于非产ESBL株，临床预后差异显著。本研究回顾性分析大肠埃希菌血流感染患者临床资料，探讨产ESBL大肠埃希菌血流感染的危险因素、耐药情况以及对患者预后的影响，为临床诊治提供科学依据。

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 研究对象 昆明医科大学第一附属医院2017年1月—2019年8月住院诊断为大肠埃希菌血流感染（医院获得性）患者共296例。其中产ESBL的大肠埃希菌血流感染患者191例作为观察组，同期非产ESBL的大肠埃希菌血流感染患者105例作为对照组；按预后将53例预后不良作为观察组，243例好转作为对照组。排除标准：年龄＜18岁；重复菌株（仅纳入首次分离菌株）；入院时间≤48 h；资料不全者。

1.1.2 诊断标准 大肠埃希菌血流感染：患者入院48 h后出现明显的全身炎性反应综合征（SIRS），同时一次或多次血培养中分离出大肠埃希菌，即可诊断为医院感染大肠埃希菌血流感染[4]。

1.2 方法

1.2.1 临床资料 通过医院病案检索系统查询所有患者的临床资料，包括年龄、性别、住院时间、基础疾病、侵袭性操作、医院事件、感染部位、预后、体温和其他实验室检查；通过LIS检验系统查询药敏结果，判断是否产ESBL。

1.2.2 相关定义 ①基础疾病：糖尿病、高血压、慢性肝病、心功能不全、肾功能不全、呼吸衰竭、肿瘤、血液病、胰腺炎等。②ESBL确证试验：参照美国临床和实验室标准化协会（CLSI）2017—2019年版推荐的纸片扩散法进行确证。③医院事件：包括住院急诊、外院转入、入住ICU、初始抗生素治疗不当。④院内死亡：患者在住院期间任何原因的死亡。⑤预后不良：院内死亡和由于宗教风俗或经济原因等，部分患者在病情恶化治疗无望时会选择放弃治疗、自动出院。⑥初始抗生素治疗不当：患者在血培养药敏结果出来之前使用的药物为非敏感药物。⑦住院时间：首次血培养获得大肠埃希菌前的住院日。

1.2.3 细菌鉴定及药敏试验 细菌的鉴定和药敏试验采用法国生物梅里埃公司VITEK-2鉴定仪，ESBL表型确证试验采用Kirby-Bauer法，专用琼脂平板采购于郑州安图生物公司，药敏纸片采购于英国OXOID公司，通过表型确诊试验确定是否产ESBL菌株。质控菌株为金黄色葡萄球菌ATCC 25923、ATCC 29213，腐生葡萄球菌ATCC BAA750，铅黄肠球菌ATCC 700327，大肠埃希菌ATCC 25922，铜绿假单胞菌ATCC 27853。药物敏感试验结果参照CLSI 2017—2019年标准判读。

1.2.4 统计学方法 药敏统计结果采用WHONET软件；其他数据资料采用SPSS 25.0软件分析。患者计数资料采用χ2检验；年龄比较采用两样本均数t检验；住院时间和实验室检查组间比较采用非参数秩和检验，用中位数（四分位数）[M(P25，P75)]进行描述；多因素分析用logistic回归（α入=0.05，α出= 0.10），P＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本情况

296例患者中男153例（51.7%），女143例（48.3%），年龄18～90岁；191例感染产ESBL菌株的患者年龄（57.4±18.0）岁，105例非产ESBL菌株患者年龄（60.4±19.7）岁；患者至少有一项基础疾病，基础疾病中以高血压（64.5%）、糖尿病（23.6%）和血液病（14.2%）最常见。患者均表现不同程度发热，其中低热（37.4～38.0℃）33例（11.1%），中 度 发 热（38.1～39.0℃）148例（50.0%），高热（39.1～41.0℃）112例（37.8%），超高热（＞41.0℃）3例（1.0%）。

2.2 产ESBL大肠埃希菌血流感染的危险因素分析

2.2.1 单因素分析 单因素分析结果显示，产ESBL大肠埃希菌血流感染的单因素包括性别、血液病、留置导尿管、抗菌药物治疗不当，差异均有统计学意义（P＜ 0.05），见表1。

表1 产ESBL大肠埃希菌血流感染的单因素分析Table 1 Univariate analysis of the risk factors for bloodstream infections caused by ESBLs-producing Escherichia coli

2.2.2 多因素logistic回归分析 将单因素分析有统计学意义的变量进行logistic多因素回归分析，结果显示留置导尿管是产ESBL大肠埃希菌血流感染的独立危险因素，差异有统计学意义(OR=0.566，P＜ 0.05)。

2.3 产ESBL大肠埃希菌组与非产ESBL大肠埃希菌组药敏结果

296株大肠埃希菌中，对氨苄西林、头孢唑林、头孢呋辛、哌拉西林、四环素、氨苄西林-舒巴坦、头孢噻肟、头孢曲松和头孢哌酮的耐药率较高，均大于60%；除碳青霉烯类、阿米卡星、甲氧苄啶-磺胺甲唑和四环素外，产ESBL大肠埃希菌对其余抗菌药物的耐药率均高于非产ESBL大肠埃希菌，两组间耐药率比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 产与非产ESBL大肠埃希菌对抗菌药物的耐药率比较Table 2 Antibiotic resistance profile of non-ESBLs-producing versus ESBLs-producing Escherichia coli strains

2.4 影响大肠埃希菌血流感染预后的危险因素分析

2.4.1 预后不良的单因素分析 以预后不良为结局变量进行单因素分析，结果显示慢性肝病、肾功能不全、呼吸衰竭、心功能不全、感染性休克、机械通气、入住ICU、腹腔感染、肺部感染、产ESBL菌、低白蛋白血症、低血红蛋白血症是预后不良的相关危险因素，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

2.4.2 多因素logistic回归分析 将单因素分析有统计学意义的变量（P＜ 0.05）再进行logistic多因素回归分析，结果显示感染性休克、入住ICU、低血红蛋白血症、低白蛋白血症是影响大肠埃希菌血流感染预后的独立危险因素，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。见表4。

表3 大肠埃希菌血流感染预后不良的单因素分析Table 3 Univariate analysis of poor prognosis in patients with Escherichia coli bloodstream infection

表4 大肠埃希菌血流感染预后不良的多因素分析Table 4 Multivariate logistic regression analysis of poor prognosis in patients with Escherichia coli bloodstream infection

3 讨论

近年来，血流感染的发病率呈上升趋势，其中由大肠埃希菌所致的血流感染的发病率约为35/100万[5]。大肠埃希菌是最常见的医院感染病原菌之一，占血流感染病原菌的16.4%[6]。

随着广谱抗菌药物的广泛使用，产ESBL大肠埃希菌呈增多趋势，且分布存在显著的地域差异[7]。在拉丁美洲，产ESBL大肠埃希菌的检出率从2004年的12%上升到2010年的28%[8]。欧洲抗微生物药物耐药监测网的数据中，产ESBL大肠埃希菌检出率为1.7%～7.1%。中国CHINET数据显示产ESBL大肠埃希菌由2005年38.9%上升到2014年的55.8%[9-10]。血流感染中产ESBL大肠埃希菌亦有升高的趋势，本研究中产ESBL大肠埃希菌检出率为64.5%，高于2012年中国CHINET血培养细菌耐药监测数据54.5%[6]；产ESBL大肠埃希菌的耐药率高于非产ESBL大肠埃希菌，临床抗感染治疗差异较大。产ESBL大肠埃希菌对氨苄西林、头孢唑林、哌拉西林、四环素、第三代头孢菌素类（除头孢他啶）和喹诺酮类耐药率均大于60%。296株大肠埃希菌对头孢吡肟、β内酰胺酶抑制剂复方制剂（哌拉西林-他唑巴坦和头孢哌酮-舒巴坦）的耐药率较低，分别为14.2%、11.5%和21.6%；对厄他培南、亚胺培南、美罗培南和阿米卡星的耐药率分别为1.7%、1.0%、1.0%和1.7%；与2011年中国CHINET血培养临床分离菌的分布及耐药性数据相比较，哌拉西林-他唑巴坦、头孢哌酮-舒巴坦、厄他培南、亚胺培南、美罗培南的耐药率均略高于2011年中国CHINET血培养临床分离菌的分布及耐药性监测数据6.2%、10.1%、1.3%、0.3%和0.5%[11]；但对头孢吡肟和阿米卡星的耐药率低于2011年中国CHINET血培养临床分离菌的分布及耐药性监测数据27.7%和5.8%[11]，这可能与地区差异性有关。我院产ESBL大肠埃希菌检出率为64.5%，这可能与临床上青霉素和头孢菌素类等β内酰胺类抗菌药物使用及宿主的双重选择压力进而诱导产ESBL菌株的产生，不仅对β内酰胺类耐药，且对喹诺酮类、氨基糖苷类和磺胺类也耐药，呈多重耐药[12]；还可能与不同病区抗菌药物的使用强度不同有关[13]。提示临床应采用覆盖可能产ESBL菌株的抗菌药物，根据药敏结果合理使用抗菌药物，减少抗菌药物选择性压力；采取积极有效的防控措施，防止产ESBL菌株播散。

本组患者病死率为2.7%，低于赵顺金等[14]报道的13.7%的总病死率，因本研究中预后不良包含院内死亡和由于宗教风俗或经济原因等，部分患者在病情恶化治疗无望时会选择放弃治疗、自动出院；按预后不良率17.9%计算可能更接近赵顺金等[14]报道的13.7%。本研究产ESBL大肠埃希菌血流感染的单因素包括血液病、留置导尿管、初始抗菌药物治疗不当，差异均有统计学意义（P＜ 0.05），与李晶等[15]、丁月平等[16]报道相似；但年龄≥65岁不是产ESBL大肠埃希菌血流感染的危险因素，与丁月平等[16]报道相似但与李晶等[15]报道有差异。留置导尿管是产ESBL大肠埃希菌血流感染的独立危险因素，差异有统计学意义（P＜0.05），与李晶等[15]、丁月平等[16]报道相似，长期留置导尿管时定植于尿道口皮肤的产ESBL大肠埃希菌可能经损伤的尿道黏膜入血导致血流感染[17]，提示临床工作中应严格控制导尿管留置指征、留置导尿管患者应定期更换导尿管、并最大限度地减少取管和再次插管时尿道黏膜的损伤。本研究与李晶等[15]报道的粒细胞缺乏是大肠埃希菌血流感染的独立危险因素有差异，因本研究中粒细胞缺乏病例数较少，故未作为单独的因素进行统计分析，有待扩大样本数进一步研究。以预后不良为结局变量进行单因素分析，结果显示慢性肝病、肾功能不全、感染性休克、呼吸衰竭、心功能衰竭、机械通气、入住ICU、肺部感染、腹腔感染、产ESBL、低白蛋白血症、低血红蛋白血症等是预后不良的危险因素；多因素回归分析结果显示感染性休克、入住ICU、低白蛋白血症、低血红蛋白血症是影响大肠埃希菌血流感染预后的独立危险因素，差异有统计学意义（P＜ 0.05），与赵顺金等[14]报道的序贯器官功能衰竭评分（SOFA）、头孢他啶非敏感、肝硬化是大肠埃希菌血流感染预后不良的独立危险因素有差异。由于本研究是回顾性研究，无多中心合作、同期预后不良组样本数较少，结果可能有一定局限性。

综上所述，产ESBL大肠埃希菌检出率高且耐药率高于非产ESBL大肠埃希菌，临床治疗差异显著。临床诊治中应覆盖产ESBL菌株，根据药敏结果合理使用抗菌药物，采取积极有效的防控措施。留置导尿管是产ESBL大肠埃希菌血流感染的独立危险因素（P＜ 0.05），应严格执行导尿管留置指征、定期更换导尿管和无菌操作，减少产ESBL大肠埃希菌引起血流感染的风险。感染性休克、入住ICU、低白蛋白血症、低血红蛋白血症是影响大肠埃希菌血流感染预后的独立危险因素 （P＜ 0.05），因此临床应积极地抗感染治疗；加强对ICU患者的监护，严格执行临床标准操作规程和病房的消毒隔离制度，减少非必要的侵袭性操作；改善患者的低白蛋白血症和低血红蛋白血症，降低患者预后不良的风险。