成人传染性单核细胞增多症62例临床特点及发生肝损伤的危险因素

肖 科，彭 颖，武正菊，钟 利

传染性单核细胞增多症（infectious mononucleosis）是由EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）感染所引起的急性单核巨噬细胞系统增生性疾病，该病在发展中国家多见于儿童和少年[1]，成人患病率相对较低[2]。EBV感染机体后可累及多组织器官，随着年龄的增长，导致感染者出现恶性疾病的可能性亦随之增加[3]。成人传染性单核细胞增多症患者症状不典型[4]，容易误诊及漏诊，我国关于儿童和少年传染性单核细胞增多症患者的临床研究很多，成人则相对较少。本研究通过分析2015—2019年西南医科大学附属医院收治的成人传染性单核细胞增多症患者的临床资料，并首次对该类患者发生肝损伤的危险因素进行探讨，以期能够对临床诊治提供一定参考。

1 材料与方法

1.1 病例来源

2015年1月—2019年12月就诊于本院的成人传染性单核细胞增多症患者，传染性单核细胞增多症诊断参照人民卫生出版社出版的第八版及第九版《传染病学》教材。排除HIV感染、各型病毒性肝炎、白血病、淋巴瘤等可导致肝损伤及血细胞改变的其他疾病。临床资料完整者纳入分析，根据是否发生肝损伤分为两组，即肝损伤组和非肝损伤组。

1.2 方法

1.2.1 资料收集 收集患者的人口学特征、临床表现、治疗、预后和入院时首次抽血送检的血细胞分析、生化指标、EB病毒衣壳IgM抗体（EBVCA-IgM）、EB病毒衣壳IgG抗体（EBV-CA-IgG）、EB病毒脱氧核糖核酸（EBV-DNA）等检查结果。

1.2.2 主要实验室指标的正常参考值范围 成人白细胞计数（4～10）×109/L，中性粒细胞计数（2～7）×109/L，淋巴细胞计数（0.8～4）×109/L，淋巴细胞占比0.20～0.40，单核细胞计数（0.12～0.8）×109/L，丙氨酸转氨酶10～40 U/L，天冬氨酸转氨酶10～40 U/L，总胆红素3.4～17.1 μmol/L。

1.2.3 统计分析 使用SPSS 25.0统计软件进行统计分析，计数资料采用率或构成比表示，组间比较采用χ2检验；正态分布的计量资料采用x±s表示，两组间比较采用独立样本t检验；logistic回归分析成人传染性单核细胞增多症发生肝损伤的危险因素。

2 结果

2.1 一般资料及临床表现

62例患者纳入研究，病例全年散发，男37例，女25例，平均年龄（23.7±7.2）岁[18～54岁，其中18～30岁青年55例（88.7%）]。不同组合的主要临床表现：典型三联症（发热、咽痛、颈部淋巴结肿大）19例（30.6%），咽痛12例（19.4%），发热伴咽痛11例（17.7%），发热9例（14.5%），颈部淋巴结肿大6例（9.7%），咽痛伴颈部淋巴结肿大3例（4.8%），发热伴颈部淋巴结肿大2例（3.2%）；少见的伴随症状有皮疹6例（9.7%），恶心、腹泻、头痛、吞咽困难各2例（3.2%），纳差、腹痛、乏力、关节痛、眼睑水肿、黄疸、咳嗽咯痰各1例（1.6%）。

2.2 实验室及辅助检查结果

白细胞计数增多36例（58.1%）、减少4例（6.5%），中性粒细胞计数减少6例（9.7%），62例淋巴细胞占比均＞0.35[有56例（90.3%）淋巴细胞占比≥0.50]，异型淋巴细胞占比≥0.10有55例（88.7%），单核细胞计数增多20例（32.3%）；肝功能异常51例（82.3%）[转氨酶（1～＜2）×正常值上限（ULN）6例，（2～＜5）×ULN 16例，（5～10）×ULN 20例，＞10×ULN 9例；总 胆 红素升高8例（17.6～60.2 μmol/L），脾脏肿大26例（41.9%），肝脏肿大11例（17.7%），EBV-CA-IgG （+）60例（96.8%），EBV-CA-IgM（+）34例（54.8%），EBV-DNA定量中位数4.24 lg cp/mL，3例患者行肿大淋巴结穿刺，结果均为反应性淋巴结增生。

2.3 肝损伤组与非肝损伤组指标的单因素分析

肝损伤组51例，非肝损伤组11例。单因素分析结果表明，两组患者性别、年龄、病程、淋巴细胞占比、中性粒细胞计数、单核细胞计数、异型淋巴细胞占比、EBV-CA-IgM阳性率、EBVDNA定量比较差异无统计学意义（P＞ 0.05）；肝损伤组的白细胞计数、淋巴细胞计数高于非肝损伤组，白细胞计数＞10×109/L、淋巴细胞计数≥5×109/L患者数多于非肝损伤组，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。见表1。

表1 肝损伤组与非肝损伤组指标的单因素分析Table 1 Univariate analysis of risk factors for liver injury in liver injury versus non-liver injury group

2.4 发生肝损伤的独立危险因素分析

将单因素分析有统计学意义的指标进行二元logistic回归分析，以是否发生肝损伤为因变量（赋值：是=1，否=0），白细胞计数＞10×109/L，淋巴细胞计数≥5×109/L为协变量（赋值：是=1，否=0），结果显示淋巴细胞计数≥5×109/L是成人传染性单核细胞增多症发生肝损伤的独立危险因素（OR= 34.637，P= 0.038），见表2。

表2 成人传染性单核细胞增多症患者发生肝损伤的logistic回归分析Table 2 Logistic regression analysis of risk factors for liver injury in adult patients with infectious mononucleosis

2.5 治疗及预后

所有患者均予以更昔洛韦或阿昔洛韦抗病毒治疗，疗程7～10 d，高热及扁桃体明显肿大者给予5 mg地塞米松静脉滴注3 d以改善中毒症状、减轻炎性反应及防治喉头水肿，发生肝损伤者予以甘草酸制剂保肝治疗，所有患者均痊愈出院。

3 讨论

本组62例成人传染性单核细胞增多症患者18～30岁占88.7%，40岁以上患者少见，有典型三联症（发热、咽痛、颈部淋巴结肿大）的患者仅占30.6%，其他临床症状多样，患者肝脾肿大的发生率较以往报道的儿童传染性单核细胞增多症患者的发生率低[5]，但外周血淋巴细胞占比均大于0.35，该结果提示临床若发现成人患者淋巴细胞异常增高，即使无传染性单核细胞增多症典型症状，仍需进一步完善EBV相关检查以减少误诊及漏诊。

62例成人传染性单核细胞增多症患者发生肝损伤率为82.3%，多数患者以转氨酶升高为主且多低于10×ULN （42/51，82.4%），黄疸发生率相对较少（8/51，15.7%）且程度较轻，预后良好，该结果与既往报道一致[6-7]。分析表明，肝损伤组在性别、年龄、EBV-DNA定量、病程等方面与非肝损伤组比较差异无统计学意义，而淋巴细胞计数及白细胞计数比较差异有统计学意义，回归分析发现淋巴细胞计数≥5×109/L是成人传染性单核细胞增多症发生肝损伤的独立危险因素。分析原因：①EBV对肝细胞无直接杀伤作用，其引起的免疫应答尤其细胞免疫是肝细胞损伤及炎症发生的主要机制[8]，故两组EBV-DNA定量可无显著差异，张慧等[9]的研究亦证实了这一观点。②CD8+T淋巴细胞在EBV所致肝损伤中举足轻重，EBV感染机体后，CD8+细胞过度活化增殖，激活了单核巨噬细胞系统，释放炎性介质和粒细胞刺激因子引起一系列炎性反应，使肝血窦及内皮细胞功能受损而导致肝损伤[10-12]。王颖超等[13]通过对儿童传染性单核细胞增多症外周血免疫细胞测定的研究表明CD8+细胞大量增殖是淋巴细胞计数显著升高的主要原因，且有研究表明高CD8+细胞是儿童传染性单核细胞增多症发生肝损伤的独立危险因素[14]。故外周血淋巴细胞计数值越高可能反映机体细胞免疫反应越强，从而导致传染性单核细胞增多症患者出现肝损伤。

目前多数观点认为传染性单核细胞增多症为自限性疾病，无需抗病毒治疗，但由于成人感染EBV若发展为慢性感染，并发恶性疾病的可能性会增高，且有学者建议对高病毒载量（≥1 ×104U/mL）应予以干预[6]，本组成人传染性单核细胞增多症患者EBV病毒载量均较高，与既往类似患者报道一致[15]，经更昔洛韦或阿昔洛韦治疗后均预后良好，结合有研究报道更昔洛韦在治疗传染性单核细胞增多症上效果更佳[16]，故建议对无禁忌的成人传染性单核细胞增多症患者，可给予更昔洛韦抗病毒治疗。

综上，成人传染性单核细胞增多症患者症状多样且不典型，外周血淋巴细胞计数≥5×109/L是该类患者发生肝损伤的独立危险因素。本研究的创新性在于首次发现淋巴细胞计数增高是成人传染性单核细胞增多症患者发生肝损伤的独立危险因素，但不足之处在于为单中心回顾性研究，部分病例数据存在缺失，纳入的病例数相对较少，同时，logistic回归分析有意义指标的95%置信区间宽，结果不稳健，可能对结论有一定影响，尚待多中心大样本的研究来进一步证实及探讨其他导致成人传染性单核细胞增多症患者发生肝损伤的危险因素。