无基础疾病的肺曲霉病52例临床分析

李艳娟，朱静静，葛路路，马东波，汪 洋，王 静，吴秋歌

近年来，曲霉已成为仅次于念珠菌的真菌感染病原菌，并呈逐年上升趋势，与 20 年前相比，发病率增加约8倍[1]。肺曲霉病（pulmonary aspergillosis，PA）是由曲霉引起的相对常见的肺部真菌感染性疾病[2]。该病有三种临床类型：寄生型、过敏型和侵袭型，尤其是侵袭型，多发生于免疫抑制宿主，预后极差，病死率50%～100%[3]，但也可发生于无基础疾病的健康人。由于无基础疾病的肺曲霉病患者临床无明显特异性，易被误诊为肿瘤、结核等，确诊主要依靠病理结果。本研究回顾性分析52例无基础疾病的肺曲霉病患者的临床资料，包括临床特点、影像学表现、确诊方式及转归等，旨在提高对该病的诊疗水平。

1 材料与方法

1.1 临床资料

收集2009年1月—2019年1月郑州大学第一附属医院符合纳入标准的无基础疾病的肺曲霉病患者的临床资料，对其相关资料进行统计分析。

1.2 方法

1.2.1 纳入标准 ①无基础疾病：仔细阅读病案的现病史、既往史、个人史、病程记录、医嘱、检查及化验结果等信息，证实无合并器官移植术、恶性肿瘤放化疗、糖尿病、肝肾功能不全等；无长期广谱抗生素、糖皮质激素、免疫抑制剂、细胞毒药物等用药史，HIV抗体阴性。②确诊肺曲霉病：确诊肺曲霉病的金标准为肺组织活检，入组患者均行CT引导下经皮肺穿刺或经支气管肺活检（TBLB）或胸腔镜下病肺切除获得病理学依据，病理学表现为镜下可见真菌菌丝及孢子，符合曲霉感染。

1.2.2 排除标准 ①合并支气管哮喘、恶性肿瘤等基础疾病；②临床确诊或疑诊患者。

1.2.3 病例分组 结合肺曲霉病的临床类型分组[4]。（1）侵袭型，包括侵袭性肺曲霉病和慢性坏死性肺曲霉病，诊断依据为：①主要临床特征，感染早期胸部X线和CT检查可见胸膜下密度增高的结节影，病灶周围可出现晕轮征，发病10～15 d后，肺实变区液化、坏死，可见空腔阴影或新月征；②次要临床特征，持续发热＞ 96 h，经抗菌药物积极治疗无效，具有肺部感染的症状及体征（咳嗽、咯痰、咯血、胸痛和呼吸困难及肺部啰音或胸膜摩擦音等），影像学检查可见除主要临床特征之外新的非特异性肺部浸润影；③肺组织病理学证据[4]。（2）寄生型，肺曲霉球诊断依据为：①临床症状和体征中最常见或唯一的症状为咯血，从少量到大量不等；可有慢性咳嗽，偶有体重减轻；②影像学表现为空洞中致密团块状阴影，占据空洞的部分或大部分，空洞的其余部分则呈半月形或新月形透光区，团块影可随体位而移动如“钟摆样”，常为单个，上叶多见，亦可以呈多发性分布于多个肺叶；③肺组织病理学证据[4]。

1.2.4 观察指标 比较分析患者年龄、性别、临床表现、实验室检查[血常规、C反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）、降钙素原（PCT）、（1,3）-β-D葡聚糖检测（G 试验）、半乳甘露聚糖抗原检测（GM试验）等]、影像学表现、确诊方式及转归。

1.2.5 统计学方法 应用SPSS 21.0 软件进行统计分析，计量资料用x±s表示，计数资料采用百分率（%）表示。

2 结果

2.1 临床资料

52例患者中侵袭型47例，其中侵袭性肺曲霉病26例，慢性坏死性肺曲霉病21例；寄生型（肺曲霉球）5例。52例患者中男16例（30.8%），女36例（69.2%），年龄为18～84岁，主要集中在45～65岁，平均年龄（52.9±14.4）岁。

2.2 临床症状

47例侵袭型患者中26例侵袭性肺曲霉病患者的临床症状出现时间多集中在10～15 d，以发热、咳嗽、咯痰、咯血、胸痛多见，占53.8%（14/26），仅1例有呼吸困难；21例慢性坏死性肺曲霉病患者的临床症状出现时间多集中在30～60 d，以咳嗽、咯痰、痰中带血多见，占76.2%（16/21），2例患者无任何症状。5例寄生型 （肺曲霉球）患者的临床症状出现时间多集中在30～45 d，以咯血常见（4例），1例合并咳嗽。

2.3 实验室检查

52例患者中出现CRP、PCT升高和ESR加快的比例分别为32.7%（17例）、28.8%（15例）和34.6%（18例），G试验、GM试验等指标仅少数出现升高，占15.0%。

2.4 影像学表现

47例侵袭型患者中，26例侵袭性肺曲霉病患者，病变位于双肺占57.7%（15/26），位于右肺和左肺分别6例和5例，影像学表现为双肺或单侧肺炎症，病变周围可见渗出，占69.2%（18/26），见图1；8例表现为实变，1例见支气管充气征，1例仅表现为双肺胸膜下轻微慢性炎症。21例慢性坏死性肺曲霉病患者，18例病变位于单肺（左肺和右肺），占85.7%，3例病变位于双肺；影像学表现为双肺或单肺结节伴空洞形成13例，占61.9%，见图2；7例表现为肺部单发结节，无空洞形成，1例表现为双肺斑片状炎症伴胸腔积液。

图1 侵袭性肺曲霉病典型影像学表现Figure 1 Typical imaging findings of invasive pulmonary aspergillosis

图2 慢性坏死性肺曲霉病典型影像学表现Figure 2 Typical imaging findings of chronic necrotizing pulmonary aspergillosis

5例寄生型 （肺曲霉病）患者，病变均位于右肺，其中2例位于上叶，3例位于下叶；影像学表现为空洞中致密团块状阴影，占据空洞的部分或大部分，空洞的其余部分则呈半月形或新月形透光区。

2.5 确诊方式

52例患者中25例（48.1%）行CT引导下经皮肺穿刺，17例（32.7%）行TBLB，10例（19.2%）行胸腔镜下病肺切除，获得病理证据后确诊。

2.6 转归

52例患者中，40例保守治疗的患者均给予伏立康唑静脉制剂，第1天6 mg/kg，1次/12 h，之后4 mg/kg，1次/12 h，至好转后改为口服伏立康唑200 mg，1次/12 h，经过平均静脉用药治疗（18.1±14.1）d，症状和（或）影像学表现较前好转后出院。12例行手术治疗患者，经过平均住院治疗（21.1±6.1）d后，症状和（或）影像学表现较前好转后出院。98.1% （51/52） 患者的症状和（或）影像学好转后出院，1例（1.9%）因自动出院，转归不详。

3 讨论

曲霉是自然界常见的一种真菌，广泛分布于谷物、土地上，当曲霉在肺组织细胞中生长、繁殖，导致组织破坏和一系列炎性反应时，即造成肺曲霉病[5]。既往认为肺曲霉病的发生有两个先决条件，即患者有免疫缺陷及接触曲霉[6]，而干细胞移植、实体脏器移植、糖尿病、恶性肿瘤等均为肺曲霉病的高危因素[7]，已逐渐获得临床上的重视。近年来，虽然无基础疾病的肺曲霉病患者亦见报道[8]，但重视不够。本研究收集了52例无基础疾病的肺曲霉病患者，分析其临床特征，以提高对该疾病的认识。

肺曲霉病可发生于任何年龄，主要见于中老年人，亦可见于无基础疾病的青年人。既往报道肺曲霉病的临床症状主要以干咳、胸痛常见，部分患者有咯血，病变广泛时出现气急和呼吸困难，甚至呼吸衰竭[9]。而本研究中患者的临床症状与既往报道[8]相比虽无明显特异性，但临床症状相对较轻，较少出现胸闷、气急、呼吸困难等，临床症状不典型，容易被忽视漏诊。因此即使临床症状较轻，仍需警惕肺曲霉病的发生。

肺曲霉病为感染性疾病，但本研究中炎性指标多数无升高，是否是曲霉感染不能刺激无基础疾病机体产生急性反应或是抑制炎症反应所致，具体机制仍需进一步探索。Charles 等[10]发现真菌感染后，PCT 值很低甚至无法检测，低水平PCT（＜0.5 μg/L）是真菌感染的独立预测因素。本研究中65.4%患者PCT＜0.046 μg/L，34.6%患者升高范围在0.049～1.610 μg/L，升高群体中PCT升高中位数为正常值的5.5倍，与既往研究结果一致。因此临床上无基础疾病患者倾向为感染性疾病，炎性指标不高时，需考虑是否存在真菌感染可能。

影像学表现中，以“占位”、“结节”和“斑片状影”最为常见。同时2例患者影像学上仅表现为支气管扩张，1例患者咳嗽、咯痰、发热及胸痛，但影像学上仅表现为双肺胸膜下轻微慢性炎症，经TBLB获得病理证据后方明确诊断。因此在临床上遇到影像学表现与临床症状不符时，亦需考虑真菌感染可能。

虽然血清GM试验、影像学表现等联合，对于曲霉感染的诊断有一定的帮助，但是亦仅限于临床诊断或疑似，临床上要确诊肺曲霉病只能依靠病理学证据，常见获得病理的方式包括经CT引导下经皮肺穿刺、TBLB、胸腔镜下病肺切除等。本研究中，经TBLB患者平均年龄（54.5±15.7）岁，稍小于经CT引导下经皮肺穿刺患者[（56.2±13.7）岁]，而胸腔镜下病肺切除患者[（44.9±12.8）岁]平均年龄远小于上述两种方式，可以看出年龄对于确诊方式的影响。在临床工作中，若患者年龄较大，在结合影像学表现的前提下，首选经CT引导下肺穿刺检查；若患者年龄较小，且肺部病变较重，应用普通内科治疗可能无法使病灶恢复，可考虑外科手术切除病肺。

肺曲霉病起病隐匿，进展迅速，预后凶险，本研究中，多数患者（98.1%）经过抗真菌治疗或手术后症状和（或）影像学表现均较前好转，考虑是患者无基础疾病，相比较有基础疾病的肺曲霉病患者，机体抵抗力较强，且及时进行抗真菌治疗。因此早期诊断和及时治疗对于转归至关重要。临床诊治中综合考虑患者一般状况及影像学特点下，在诊断不明时，及时选择合适的确诊方式，为尽早治疗提供依据。

肺曲霉病常发生于有基础疾病的患者，但无基础疾病的肺曲霉病患者亦占有一定的比例，需引起临床重视。无基础疾病的肺曲霉病患者相比较有基础疾病的肺曲霉病患者，临床特征更加不典型。因此在临床中，当患者无特异性临床表现，普通抗感染治疗效果不佳时，需考虑真菌感染，及时选择合适的确诊方式，为尽早治疗提供依据，改善转归。