类风湿关节炎合并活动性肺结核病的临床特征及相关因素分析

王 雯，徐 婷，孙甜甜，吴 敏

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是以持续性滑膜炎伴全身炎性反应及自身抗体异常为特征的自身免疫性疾病[1]。近年来，由于早期诊断技术及治疗策略的进步，RA的临床预后有明显改善[2]。然而，感染仍是严重威胁RA患者疾病进展并导致死亡的主要原因之一[3]。结核感染是重要的公共卫生问题，根据世界卫生组织统计，每年有超过1 000万例新发结核[4]，中国更是高危地区[5]。文献报道，与普通人群相比，RA患者更易罹患结核病或致结核活动，究其原因是与疾病本身免疫紊乱还是免疫抑制治疗有关，尚不清楚[6]。本研究回顾性分析了41例RA合并活动性肺结核患者的临床特点，并分析与结核感染的相关危险因素，以期早期发现，及早调整诊治策略，改善预后。

1 材料与方法

1.1 研究对象

收集2011—2018年苏州大学附属第三医院住院的RA合并活动性肺结核患者41例，其中男18例，女23例，平均年龄（67.7±12.0）岁，中位病程72（30，162）个月。随机选取同期住院RA无活动性结核感染及其他病原体感染的患者共101例作为对照组，其中男25例，女76例，平均年龄（57.7±12.0）岁，中位病程48（12，120）个月。另按照年龄、性别1∶1匹配选择同期41例无RA及其他风湿疾病的活动性肺结核住院患者与RA合并活动性肺结核患者进行对比。RA诊断依据为2010年美国风湿病协会/欧洲风湿病联盟（ACR/EULAR）修订的类风湿关节炎分类标准[7]。活动性肺结核的诊断依据国家卫生和计划生育委员会制定的肺结核诊断标准（WS 288—2017）[8]。

1.2 方法

1.2.1 临床观察指标 分析活动性肺结核相关临床表现、结核感染病原学、辅助检查资料、治疗方案，比较RA合并活动性肺结核患者与RA无感染患者的一般情况（性别、年龄、病程、吸烟史），类风湿因子（rheumatoid factor，RF）、血糖、红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）、白细胞、血小板计数、血红蛋白、淋巴细胞比例和白蛋白指标，关节肿胀、压痛、畸形及合并症（慢性肺部疾病、心血管疾病等）情况，RA治疗用药方案。合并的肺部疾病包括间质性肺部疾病、细支气管炎、支气管扩张和肺气肿，均以病史及CT的异常结果作为诊断依据。

考虑结核感染对CRP及ESR的影响，28处关节疾病活动度评估（DAS28）等复合计算指标无法反映RA活动情况，RA疾病活动性的评价采用2011 年 ACR/EULAR 关于RA的缓解标准之一[9]：压痛关节数，肿胀关节数，CRP，患者总体评分（0～10分）均≤1定义为RA临床缓解。存在＞1个关节肿胀或压痛时，即认为RA疾病活动。

1.2.2 统计学分析 应用SPSS 21.0统计软件，计量资料正态分布以均数±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验；非正态分布使用中位数（四分位数）[M（P25，P75）]表示，组间比较使用Mann-WhitneyU检验。分类变量以例（%）表示，组间比较采用χ2检验；单因素logistic回归分析中P＜ 0.05的变量纳入多因素logistic回归分析进行分析，以P＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 RA合并活动性肺结核相关特点

与无RA的活动性肺结核患者进行对比发现，RA合并活动性肺结核患者中60.0%（21/35）肺下叶受累、26.8%（11/41）累及肺外、41.5%（17/41）合并其他病原体感染比例高，但两组差异无统计学意义。而RA合并活动性肺结核组抗酸杆菌培养、结核抗体及结核菌素纯蛋白衍生物 （PPD） 试验阳性、有咳嗽症状者比例较少，两组比较差异有统计学意义（P＜ 0.05）。RA合并肺结核患者的相关症状、实验室检查及治疗等情况见表1。

表1 RA合并与无RA合并活动性肺结核患者的临床特征Table 1 Characteristics of active pulmonary tuberculosis in patients with or without rheumatoid arthritis

2.2 合并活动性肺结核RA相关特点

41例合并活动性肺结核感染RA患者中，平均年龄（67.7±12.0）岁，中位病程72（30，162）个月，14例存在关节畸形，有1个以上关节肿胀8例，1个以上关节压痛3例。30例患者曾经或目前正在使用激素治疗RA，其中12例曾经或目前单用激素治疗，无使用生物制剂治疗患者。

2.3 RA合并肺结核的相关因素分析

RA合并活动性肺结核与RA无合并活动性肺结核患者的人口学和临床特征的比较见表2。单因素分析结果显示，性别、年龄、吸烟、关节畸形、＞1个关节肿胀、＞1个关节压痛、冠心病、CRP、ESR、白细胞计数、淋巴细胞比例降低、血红蛋白降低、白蛋白降低、激素治疗和疾病缓解抗风湿药物(disease-modifying antirheumatic drugs，DMARD)治疗在两组间差异有统计学意义（P＜0.05）。考虑CRP、ESR升高，白蛋白和血红蛋白降低可能是结核感染伴随表现，将性别、年龄、吸烟、关节畸形、＞1个关节肿胀、＞1个关节压痛、冠心病、淋巴细胞比例降低、激素治疗和DMARD治疗纳入多因素logistic回归分析，发现年龄大、有吸烟史、淋巴细胞比例降低和激素治疗与RA合并活动性肺结核相关，＞1个关节压痛及DMARD治疗与活动性肺结核呈负相关（P＜0.05）。见表3。

表2 合并与无合并活动性肺结核RA患者临床资料对比Table 2 Comparison between RA patients with or without active pulmonary tuberculosis

表3 RA合并活动性肺结核感染的相关危险因素分析Table 3 Risk factor for pulmonary tuberculosis in patients with rheumatoid arthritis

3 讨论

本研究回顾性观察RA合并活动性肺结核患者的临床特征。结果显示RA患者合并活动性肺结核时以咳嗽为主要症状，发热相对较少，与无RA活动性肺结核患者对比，抗酸杆菌培养、结核抗体及PPD试验阳性、有咳嗽症状者比例较少，考虑可能与激素使用、患者一般情况差、机体反应不敏感而使症状不突出、检测不敏感相关，更易漏诊。本研究显示，RA合并活动性肺结核患者中高达60.0%肺下叶出现结核病灶，57.1%患者出现多叶累及，包括粟粒性肺结核1例（2.9%），较无RA的活动性肺结核患者比例高，但两者之间差异无统计学意义，考虑可能与本研究样本量较少有关。文献报道一项关于RA患者结核感染特征的研究发现肺部结核患者中有71.4%累及双侧肺叶[10]，与常规结核病人群相比频率更高，提示严重结核病的风险较高。本研究的数据显示γ干扰素释放试验阳性率69.2%高于结核菌素皮肤试验阳性率23.1%，提示γ干扰素释放试验相较结核菌素皮肤试验用于区分结核感染和其他感染更有价值。这与文献报道诊断器官移植患者潜在的肺结核感染（LTBI）的准确性一致[11]。41例合并活动性肺结核RA患者中，1例患者死亡（2.4%），该例患者由于有高血压、糖尿病和心肌梗死等多种疾病共存，死亡原因并非与结核和RA原发病直接相关。

RA是一种主要累及关节的慢性炎症性疾病，生物制剂的出现为里程碑式的治疗革新，从根本上改变了RA患者的预后[12]。但随之而来的感染高风险也受到了极大的关注与重视，特别是结核感染。文献报道显示接触肿瘤坏死因子拮抗剂的RA患者罹患结核风险增加2～4倍[13]。有指南指出所有使用抗肿瘤坏死因子药物治疗的RA患者都应该进行结核病筛选，强烈建议那些潜在结核病患者在开始使用抗肿瘤坏死因子药物之前开始抗结核治疗，特别是在结核流行地区[14]。本研究仅纳入2例RA应用生物制剂患者，均未发生结核感染。尚无大样本长期数据资料研究在结核感染高发的中国，RA使用生物制剂及生物类似物后的结核发病趋势，值得进一步探讨研究。

长期使用糖皮质激素已被证明是RA患者感染的主要预测因素[15-16]。EULAR关于RA管理的建议指出，低剂量的糖皮质激素应作为RA早期治疗策略的一部分，持续6个月，但在临床可行的情况下，应尽快减少使用糖皮质激素[17]。另一方面，ACR指南仅将糖皮质激素作为活动性疾病的补充，即使已行DMARD治疗，并建议在尽可能短的时间内使用尽可能少的剂量[18]。本组RA合并活动性肺结核患者糖皮质激素使用与RA无活动性肺结核组间的差异有统计学意义，其中有12例长期单用激素治疗，未加用药物改善病情，单用激素患者结核感染风险明显升高。多因素回归分析也发现激素治疗RA与结核感染的风险增加相关。更进一步提示在RA治疗时，尤其是长期使用糖皮质激素要充分权衡效益与风险。

对于仅仅使用传统DMARD的RA患者是否增加感染风险，目前观点尚不统一[19-20]。一些研究显示其合并结核感染的风险增加约3倍[21-22]，本研究发现RA患者仅应用DMARD治疗并未增加结核发生率，相反统计学分析与合并活动性肺结核呈负相关。单因素分析显示即使DMARD联合激素治疗也未增加活动性肺结核发病风险（表3）。推测积极使用DMARD治疗后可改善RA患者症状，减少激素的使用，从而有效控制原发病，也能改变和纠正RA的免疫功能紊乱，减少活动性肺结核感染风险。有研究报道疾病活动是RA感染的危险因素[23]。本研究结果显示RA无活动性肺结核组患者存在关节肿胀与压痛病例较合并活动性肺结核组多，相反关节畸形在RA合并结核的患者较多，提示合并活动性结核RA组多为长时间未经过DMARD正规治疗或是单用激素，而导致关节破坏、关节畸形，而RA无活动性肺结核组多数为处于疾病活动期，正接受DMARD治疗的住院RA患者。

本研究中，RA合并活动性肺结核患者与RA无活动性肺结核组比较淋巴细胞减少比例明显增高。有荟萃分析示肺结核患者外周血CD3+、CD4+T淋巴细胞比例减少而CD8+T淋巴细胞比例增加，提示T淋巴细胞比例与肺结核发病相关[24]。淋巴细胞比例的下降是多因素的，激素及免疫抑制药物的使用可以抑制T细胞的增殖，影响外周血T细胞的动态平衡[25]。淋巴细胞比例下降同时可导致RA合并肺结核患者免疫功能下降，易同时感染多种病原体。本组病例中合并其他病原体感染者达17例，多数合并细菌感染，真菌感染并不罕见，有2例（11.8%，2/17）。故即使确诊为结核病，也应警惕其他病原体感染。

另外，文献报道RA合并较无合并结核感染患者年龄大、病程长及激素治疗剂量高[10]。本研究单因素与多因素分析均显示年龄较大与RA患者合并活动性肺结核相关，提示与免疫功能衰老密切相关。人生60岁开始，免疫系统经历了与衰老相关的剧烈变化，并不断发展为免疫衰老状态，尤其在自身免疫性疾病如RA的疾病状态下更可过早发生免疫衰老，老化的免疫系统失去抵抗感染和癌症的能力[26]，患者更易罹患结核。人口学特征中，本研究单因素分析发现RA合并活动性肺结核患者与RA无活动性肺结核组相比，男性比例更高，多因素回归分析表明吸烟史是RA合并活动性肺结核的危险因素。男性患者多有吸烟史，长期烟草暴露通过改变黏膜纤毛清除率、降低肺泡巨噬细胞活性、减少肺泡巨噬细胞的活动、肺淋巴细胞免疫抑制、自然杀伤细胞的杀伤活性降低和肺树突状细胞活性改变等机制增加了结核感染的风险[27]。

综上所述，RA合并活动性肺结核患者作为特殊人群值得进一步关注。临床特点可以发现影像学改变不同于一般人群，可以肺多叶受累，下叶常累及。RA活动性肺结核患者合并其他病原体感染并不罕见。患者年龄大、有吸烟史、激素使用及淋巴细胞比例下降与RA合并活动性肺结核密切相关。RA临床诊治中，仍强调正规使用DMARD。高龄、吸烟的RA患者，使用激素需警惕结核的发生。RA合并肺结核患者长期预后值得大样本进一步研究。