沙利度胺联合放疗治疗老年晚期胃癌患者临床疗效及安全性分析

周金和，叶志青

(武汉市第六医院药剂科，湖北 武汉 430015)

胃癌是临床中常见的消化道恶性肿瘤，具有发病率高、转移率高、死亡率高等特点。由于早期胃癌缺乏特异性征象，检出率较低，所以70%以上患者被确诊时已发展至晚期，甚至失去手术治疗机会[1]。对于无法进行手术治疗的晚期胃癌患者，一般实施联合化疗以延长患者生命，但疗效有限[2]。沙利度胺是一种抗血管生成药物，可通过抑制肿瘤新生血管生成，发挥抗肿瘤效应，此外，沙利度胺还能增强免疫细胞活性，提高机体免疫力，抑制肿瘤恶化[3]。有研究[4]发现，沙利度胺能增强结肠癌放疗疗效，安全性较高。本研究探讨沙利度胺联合放疗方案治疗晚期胃癌的临床疗效及安全性，为晚期胃癌治疗提供一定参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料2016年7月至2018年7月我院收治的89例老年晚期胃癌患者，纳入标准：①经病理检查证实为晚期胃癌；②年龄≥60岁；③无法进行手术治疗；④无放疗禁忌证。排除标准：①合并心、肝、肾等器官功能障碍；②具有血栓病史；③预计生存期<3个月；④随访资料不完整。根据患者自愿原则分为观察组(n=47)和对照组(n=42)。观察组男29例，女18例，年龄60～75岁[(67.27±4.28)岁]，腺癌32例，印戒细胞癌7例，鳞腺癌6例，未分化癌2例，受累器官：肝转移12例，肺转移7例，结肠转移3例。对照组男25例，女17例，年龄60～77岁[(67.76±4.61)岁]，腺癌31例，印戒细胞癌6例，鳞腺癌4例，未分化癌1例，受累器官：肝转移12例，肺转移7例，结肠转移3例。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P<0.05)，具有可比性。

1.2 方法对照组均采用调强放疗技术治疗，患者仰卧，双手抱头，采用螺旋CT连续扫描定位，层厚5 mm。根据入院时胃镜检查结果、腹部CT检查结果，将肿瘤靶区、临床靶区、计划靶区及淋巴引流区勾画出来，6 MV X射线照射，照射剂量2.0 Gy/次，分25次完成，每周5次，共5周。观察组在对照组基础上同时服用沙利度胺(常州制药厂有限公司，国药准字：H32026129)治疗。首周服用剂量为100 mg/d，第2周至放疗结束，服用剂量为200 mg/d。

1.3 观察指标①临床疗效判定：采用实体瘤疗效标准(RECIST)[5]评价临床疗效。完全缓解(CR)：肿瘤完全消失，并维持4周以上不出现新病灶；部分缓解(PR)：肿瘤体积缩小50%以上，并维持4周以上不出现新病灶；稳定(SD)：肿瘤体积缩小50%以上或增大25%以内；病变进展(PD)：肿瘤体积增大25%以上，或有新病灶出现。治疗有效率=(CR+PR)%，疾病控制率=(CR+PR+SD)%。②血管生成相关指标检测：治疗前后采集患者空腹静脉血2～3 ml，3000 rpm离心10 min后，吸取上清，采用酶联免疫吸附法检测血清血管内皮生长因子(VEGF)和神经纤毛蛋白-1(NRP-1)水平，VEGF酶联免疫吸测定试剂盒购自上海博湖生物科技有限公司，NRP-1酶联免疫吸测定试剂盒购自北京绿源伯德生物科技有限公司。③生活质量评价：治疗前后采用卡氏功能状态量表(KPS)评价患者生活质量，满分100分，分数越高代表患者生活质量越高。④不良反应：包括乏力、嗜睡、恶心呕吐、血小板减少、白细胞减少及肝功能异常等。不良反应分级根据WHO抗癌药物不良反应[6]评价。治疗后进行为期12个月的随访，统计两组总生存期和无进展生存期。

1.4 统计学方法采用SPSS 20.0软件分析数据。计量资料比较采用t检验；计数资料比较采用χ2检验；生存分析采用Kaplan Merier分析，组间比较采用Log-rank检验。P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较观察组疾病治疗有效率和疾病控制率均高于对照组(χ2分别为4.796，6.053，P<0.05)，见表1。

表1 两组临床疗效比较

2.2 两组VEGF及NRP-1水平比较两组治疗前VEGF、NRP-1水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后，观察组VEGF、NRP-1水平均低于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 两组VEGF及NRP-1水平比较 (μg/L)

2.3 两组生活质量比较治疗前两组KPS评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后，观察组KPS评分高于对照组，(P<0.05)，见表3。

表3 两组治疗前后KPS评分比较 (分)

2.4 两组治疗期间不良反应比较两组不良发应比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 两组治疗期间不良反应比较

2.5 两组随访情况比较中位总生存时间观察组为11个月，对照组为7个月，两组差异有统计学意义(P<0.05)，见图1。中位无进展生存时间观察组为8个月，对照组为5个月，两组差异有统计学意义(P<0.05)，见图2。

图1 两组总生存期Kaplan Merier生存曲线分析

图2 两组无进展生存期Kaplan Merier生存曲线分析

3 讨论

胃癌是世界第四大常见癌症，是第二大癌症死亡原因[7]。发展中国家胃癌新发病例占所有胃癌新发病例的70%以上。中国胃癌发病例数占全球胃癌发病的42.6%，死亡例数占全球胃癌死亡例数的45.0%，是胃癌高发国家[8]。近些年，尽管我国胃癌发病率、死亡率有下降趋势，但由于我国人口基数庞大，且老龄化严重，胃癌造成的社会经济负担仍然很大。来院检查确诊的胃癌患者以晚期为主，无法采取手术治疗，只能通过中医药、放化疗来延长患者生命。

胃部具有特殊的病理学特点及解剖结构，所以对放疗敏感性有限。照射量较低无法将癌细胞杀灭，而照射量过高时，癌细胞虽能被杀灭，但周围正常组织也会受到损伤[9]。随着放疗技术不断发展，不同病理类型的胃癌采用放疗均取得较好疗效，如李敬霞等[10]研究显示，老年局部晚期胃癌患者采用替吉奥联合放疗治疗临床疗效明显优于单纯的替吉奥治疗，不良反应也在可控范围内，认为放疗在晚期胃癌中的作用不可替代。

沙利度胺为谷氨酸衍生物，有研究显示，沙利度胺能抑制肿瘤新生血管生成，进而影响肿瘤生长、侵袭与转移，降低复发概率，并且对患者睡眠、食欲及生活质量具有改善作用[11]。本研究沙利度胺联合放疗治疗老年晚期胃癌患者，结果显示，观察组临床治疗有效率及疾病控制率均明显高于对照组，治疗后生活质量高于对照组，治疗后1年内总生存期、无进展生存期均优于对照组，提示沙利度胺联合放疗能提高治疗疗效，改善生活质量及预后，与预期结果一致。

VEGF又被称为血管通透因子(VPF)，具有高度的特异性，其功能是促进细胞外基质变性、增加血管通透性、促进血管内皮细胞迁移增殖、诱导血管形成[12]。NRP-1是一种功能性受体，在多种癌细胞中均有表达，通常情况下，NRP-1的高表达可引起肿瘤血管的生成及肿瘤的发生。NRP-1主要通过与VEGF及其他促血管生成因子相互作用发挥其功能[13]。除此之外，NRP-1还与肿瘤的转移侵袭、分级分期具有一定的关联。肿瘤新生血管生成是肿瘤恶化的基础，肿瘤组织分泌VEGF后，转化为VEGF165活性形式，通过与相应受体结合加速肿瘤增殖。NRP-1是VEGF的共受体，VEGF与VEGF-2的结合由NRP-1调控。NRP-1在胃癌组织中呈高表达，起到加强内皮细胞趋化，诱导肿瘤血管生成的作用[14，15]。与之相反，NRP-1在与Sema家族成员结合时起抑制肿瘤血管生成及抑制肿瘤增殖的作用。沙利度胺具有抑制肿瘤血管生成的作用，而VEGF及NRP-1在胃癌组织中则可促进肿瘤血管生成。本研究结果显示，沙利度胺联合放疗治疗的胃癌患者相较于对照组，血清VEGF及NRP-1水平显著更低，与上述理论一致，同时也说明沙利度胺联合放疗的治疗方法可降低VEGF及NRP-1的血清表达水平。造成该结果的机制可能是沙利度胺通过降低VEGF的血清表达水平，减少了NRP-1与VEGF的结合，导致NRP-1与Sema家族结合增加，使肿瘤血管生成及肿瘤增殖受到抑制，引发肿瘤包凋亡。而肿瘤症状的减轻及肿瘤组织的减少又降低了VEGF及NRP-1的表达水平。

综上所述，沙利度胺联合放疗治疗老年晚期胃癌患者抑制肿瘤生长，临床疗效较好，患者生活质量更高，生存期更长，不良反应较少，安全性较高，值得在临床治疗中推广。