血糖波动与进展性缺血性卒中患者疾病发展的研究进展

黄双丽，秦莲花，钟洁平，张奕玲

(四川大学华西医院神经内科，四川 成都 610041)

目前许多研究发现血糖波动与进展性缺血性卒中关联紧密，一方面，进展性缺血性卒中会引起应激性高血糖，随着卒中病情恶化加重，血糖波动趋于明显；另一方面，高血糖及血糖波动越大，发生心脑血管并发症的风险也越大，对于进展性缺血性卒中患者而言，这很有可能加重脑损伤，引起更严重的认知功能障碍，导致预后不良[1]。

1 血糖波动与进展性缺血性卒中的定义

进展性缺血性卒中是缺血性脑卒中主要类型之一，临床上常称为进展性卒中。缺血性脑卒中按起病形式和病程进展，可分为短暂性脑缺血发作、进展性卒中和完全性卒中[2]。不过目前学术界对进展性卒中尚无统一定义，通常认为进展性卒中表现为发病初期神经功能缺损症状较轻微，但6 h后病情逐渐恶化，呈进行性加重，逐渐出现更为严重的神经功能缺损，病情进展可持续6 h至数天。根据欧洲进展性卒中研究组的诊断指南，推荐采用斯堪的那维亚卒中评分(scandinavian stroke study，SSS)，若3 d内进展的称为早发性进展性卒中，3～7 d进展的称为晚发性进展性卒中[3]。流行病学调查显示，进展性卒中约占所有卒中类型的30%，常在夜间起病，病情变化快，所表现出的早期神经功能恶化(early neurological deterioration，END)可导致患者近期和远期预后不良[4]。因此，进展性卒中的致残率和死亡率也远高于完全性卒中。血糖波动是指血糖值在高峰(通常为餐后血糖最高值)与低谷(血糖最低值)之间变化的不稳定状态，涵盖短期、日间、长期多个时间段范围内的血糖波动，既可以指某日血糖最高至最低的变化，也可以指同一时间点在不同日期的血糖差异，更可以指长期(3个月以上)的糖化血红蛋白值变化[5]。

2 血糖波动与进展性卒中疾病发展的关系

高血糖是脑卒中发病的独立危险因素已得到证实[6]。有调查显示，50%～80%的脑卒中患者合并糖耐量异常，其中既往糖尿病史的患者占35%以上，20%患者在卒中就诊时新诊断出糖尿病[7]。Wang[8]研究发现，卒中合并高血糖患者神经功能缺损评分(NIHSS)高于血糖正常患者，28 d病死率也高于血糖正常患者。高血糖对缺血性脑卒中溶栓治疗有一定影响，Desilles等[9]研究表示，高血糖会增加溶栓后出血转化(hemorrhagic transformation，HT)发生率，血糖值每升高1 mmol/L，HT发生风险增加1.1倍。因此对于合并高血糖的卒中患者采取降糖治疗应当合理，但临床却发现，降糖治疗并未得到满意的结果，甚至可能加重患者的脑损伤，这可能是患者血糖下降幅度过大，低血糖使大脑能量缺乏产生不可逆损害。上述提示，进展性卒中患者疾病进展和预后并不仅仅与高血糖相关，血糖异常波动才是关键点。

血糖波动研究最早开始于20世纪末，长时间的动态血糖监测用来发现患者日内高血糖以及隐匿性低血糖事件。血糖波动会加剧微血管、大血管的并发症，而且血糖波动大的危害甚至比单纯高血糖更为严重[10]，这已成为临床共识。一项队列研究发现，血糖波动指标对糖尿病患者微血管和大血管并发症发生率以及全因死亡率有较高的预测价值[11]。Lee等[12]研究表示卒中前血糖波动与卒中患者的早期神经功能恶化和功能预后不良相关，其原因可能是：在相对稳定的高血糖环境下，神经细胞水肿加重，脑血流量减少，但神经细胞仍有一定的适应能力；但是当血糖波动较大时，神经细胞的适应能力会更差，血管内皮细胞损伤，导致大脑反复缺血-再灌注损伤，造成神经系统更为严重的损害。

有研究发现[13]，进展性卒中患者存在明显的血糖波动现象，随访发现血糖波动幅度大的进展性卒中患者影像学检查的脑梗死病灶面积也均大于血糖波动幅度小的患者，并且心脑血管事件复发风险也大大增加。血糖波动大的进展性卒中患者NIHSS评分高于血糖波动小的患者，血糖波动幅度与NIHSS评分的变化成正相关；餐后血糖波动幅度越大NIHSS评分越高，且随着卒中进展时间延长，神经功能缺损加重。Filipov等[14]研究卒中患者溶栓治疗效果与血糖波动的关联，发现血糖波动大会使卒中结局向恶化趋势发展，高血糖、低血糖均会增加缺血-再灌注损伤，使得患者溶栓后出血转化的发生率增加，血脑屏障被破坏，加重了脑损伤。在非糖尿病的卒中患者中，卒中前并未有血糖异常，但卒中引起的应激性高血糖加大了机体血糖波动，随着卒中进展，血糖峰值-低谷波动过大加重脑梗死病灶的炎症反应，从而导致进展性卒中预后不良。

3 血糖波动对进展性卒中的机制

进展性卒中引起血糖波动的机制主要为：①卒中本身对机体是一种剧烈的应激，使交感神经兴奋，刺激机体生成大量胰高血糖素，胰岛素分泌减少，造成机体血糖升高。有临床研究发现，血糖反复波动容易引发低血糖，引起机体交感神经兴奋，此时胰岛素分泌受到限制，胰岛A细胞分泌胰高血糖素并促使肝脏糖原分解，来缓解低血糖。②脑缺血部位越靠近脑中线结构，对下丘脑-垂体的刺激越大，下丘脑-垂体-肾上腺轴刺激交感神经，分泌胰高血糖素，引起血糖升高。③既往糖尿病史的患者，机体对低血糖的负反馈能力下降，血糖波动大。④卒中患者静脉输注葡萄糖水造成的医源性高血糖，以及过量实用降糖药、胰岛素导致的医源性低血糖。

血糖波动加重进展性卒中预后不良结局的机制复杂多样，主要包括以下几个方面：①血糖波动增加机体氧化应激：张名扬等[15]研究发现，卒中患者的尿8-异前列腺素F2α排泄率与平均血糖波动幅度和餐后血糖曲线下面积呈正相关，提示血糖波动越大氧化应激反应越大。有研究[16]发现，日间血糖波动>4 mmol/L与10～15 mmol/L的持续高血糖相比，血糖波动显著增加硝基酪氨酸水平，提高了患者的氧化应激水平。②血糖波动造成血管内皮功能紊乱：有学说认为与糖基化产物形成、多元醇通路、己糖胺通路等有关，通过代谢途径导致血管内皮损伤。一项体外试验[17]采用20 mmol/L恒定高糖浓度培养内皮细胞以及5 mmol/L和20 mmol/L交替的糖浓度培养内皮细胞，结果发现血糖波动浓度培养的内皮细胞凋亡率明显高于恒定高糖浓度培养的内皮细胞凋亡率。分析其机制，血糖波动浓度促使内皮细胞分泌细胞间黏附分子-1，上调血管内皮生长因子表达，内皮舒张功能障碍，加速血管内皮功能损伤，加剧大脑微血管病变。有动物试验[18]构建血糖波动大鼠模型，采用颈静脉置管灌注葡萄糖水，比较20 mmol/L血糖浓度与5 mmol/L和20 mmol/L交替的血糖浓度，发现血糖波动组小鼠的主动脉血管内皮细胞凋亡数高于恒定高血糖组，同时也发现血糖波动显著增加硝基酪氨酸水平、降低过氧化物酶水平。③血糖波动加剧炎症反应：炎性细胞因子、趋化因子、炎症介质导致血管内皮损伤。一项回顾性研究[19]表示，炎性细胞因子如超敏C反应蛋白的持续增长是进展性卒中发生的独立预测因子。Prázny等[20]表示血糖波动与氧化应激、内皮功能障碍和炎症反应有关，是微血管病变的重要机制，微血管病变与血糖波动幅度呈正比。④血糖波动造成大脑能量代谢障碍：缺血性卒中造成神经细胞缺血缺氧，葡萄糖无氧降解，细胞质基质产生大量乳酸，脑组织乳酸蓄积中毒，进一步抑制了线粒体能量转化，脑缺血区尤其是半暗带的血流量减少，神经功能进行性损伤。上述可造成血糖波动的恶性循环，加重卒中进展。

4 进展性卒中的血糖管理

高血糖或低血糖是卒中预后不良结局的危险因素，不过进展性卒中患者卒中后出现的血糖升高是否需要采取降糖措施备受争议。一项临床试验[21]表示，进展性卒中患者溶栓治疗后胰岛素强化治疗积极控制血糖有利于降低溶栓后出血转化的发生率，减轻缺血-再灌注损伤，改善神经功能。大多数指南建议进展性卒中患者应监控血糖浓度，对于高血糖的卒中患者应采取干预措施降低血糖水平，但血糖控制目标尚未达成一致[22]。国内指南推荐应控制日内最大血糖波动幅度<3.9 mmol/L，三餐平均血糖波动<2 mmol/L[23]。降糖干预应尽量减少血糖波动，尤其是避免降糖过度造成的低血糖，一次严重的低血糖事件很可能引发心脑血管并发症，加重卒中疾病进展，抵消长期维持正常范围血糖所带来的益处[24]。在经济允许的情况下，尽量应用新型降糖药物，既能有效降糖，又能减少低血糖不良反应。对于既往无糖尿病史的卒中患者，及早检查糖化血红蛋白以及开展糖耐量试验，准确评估患者的血糖调节功能，早发现早采取适当措施，在维持正常血糖范围的情况下，使血糖波动尽可能小。早期积极的血糖管理或许有利于减少卒中恶化发展，可以作为进展性卒中的治疗策略。

5 总结与展望

进展性卒中属于难治性脑血管病，相当比例的患者出现血糖波动。血糖波动是导致患者卒中不良预后的重要原因之一，机制可能与氧化应激、血管内皮功能紊乱、炎症反应、大脑能量代谢障碍有关，从而加重脑缺血以及再灌注损伤，使得神经功能进一步受损，导致患者预后不佳。因此对于进展性卒中患者监测血糖浓度、管理血糖、减少血糖波动临床意义重大。现有的临床指南建议对进展性卒中进行血糖管理，但尚未明确干预的时机、适应证、干预方式、控制目标、维持时间等，这是今后需要解决的方向。