替罗非班对急性缺血性脑卒中血管内治疗患者神经功能及术后出血转化的影响

谢 艳，周海英，杨 惠，徐丽娟，冯 婷

(1.成都医学院第一附属医院，四川 成都 610500；2.四川省广安市人民医院神经内科，四川 广安 638000)

急性缺血性脑卒中(AIS)是我国居民致残和致死的重要病因，患者主要通过动静脉溶栓及血管介入治疗进行救治，但血管内治疗均会对血管内皮造成机械损伤，加之患者可能存在开通不完全或留置支架，从而易造成血管再闭塞，导致治疗失败[1，2]。针对再闭塞问题，临床日益重视AIS患者血管内治疗过程中的抗血小板治疗，但应用阿司匹林、氯吡格雷等传统抗血小板药物进行抗血小板时会增加患者溶栓后24 h的出血转化风险，而新型血小板表面糖蛋白GⅡb/Ⅲa拮抗剂替罗非班能够抑制血小板聚集，干扰血栓的形成并阻碍已形成血栓的生长于扩散，发挥抗血栓作用[3]，目前已在心脏疾病中得到广泛应用[4]，但其在AIS患者血管内治疗中的安全性仍存在争议[5，6]。本研究回顾性分析AIS患者资料，分析替罗非班在AIS血管治疗中的疗效和安全性，供临床参考，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料2018年1月至2019年12月我院收治的120例AIS患者，纳入标准：①符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[7]诊断标准，经影像学检查确诊；②首次发病，发病后12 h内入院；③CT排除颅内出血、蛛网膜下腔出血或其他明显占位性病变；④无严重并发症；⑤临床资料完整。排除标准：①合并癌症等其他重疾；②重要器官功能衰竭；③失访患者。根据治疗方案差异分为对照组58例和观察组62例。对照组男32例，女26例；年龄51～76岁[(61.72±9.83)岁]；发病至治疗时间2～8 h[(5.28±2.03)h]；合并疾病：高血压24例，糖尿病12例，高脂血症18例；收缩压132～180 mmHg[(149.96±23.72)mmHg]；舒张压60～95 mmHg[(81.94±18.76)mmHg]，血小板计数150～260×109/L[(192.74±64.51)×109/L]；吸烟19例。观察组男38例，女24例；年龄50～76岁[(60.96±8.71)岁]；发病至治疗时间2～8 h[(5.49±1.94)h]；合并疾病：高血压28例，糖尿病16例，高脂血症20例；收缩压130～178 mmHg[(151.46±22.57)mmHg]；舒张压60～98 mmHg[(79.42±16.32)mmHg]，血小板计数156～265×109/L[(198.46±58.24)×109/L]；吸烟23例。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 方法120例患者均符合静脉溶栓桥接血管内治疗入选标准，参照我国《急性缺血性脑卒中早期血管内介入治疗流程与规范专家共识》[8]给予静脉溶栓桥接血管内治疗，阿替普酶静脉溶栓治疗一次用量0.9 mg/kg，10%剂量于1 min内经静脉推注完毕，剩余90%剂量在1 h内持续经静脉滴注。随后根据主治医师对责任血管的判断于手术操作技术的把控决定是否应用替罗非班，对照组经判断均不应用替罗非班，观察组经判断均应用标准剂量替罗非班：起始3 min内静脉推注10 μg/kg，随后24 h以0.15 μg/(kg·min)滴注。所有患者经CT检查若无出血则根据术前抗血小板药物史情况进行抗血小板聚集治疗，无抗血小板药物史给予阿司匹林300 mg+氯吡格雷75 mg口服，有阿司匹林100 mg+氯吡格雷75 mg史则口服阿司匹林100 mg+氯吡格雷75 mg。治疗期间观察血糖、肝肾功能及血脂等变化情况，同时监测凝血功能，若有异常积极给予对症处理，定期进行神经功能评估，并行头颅CT检查。

1.3 观察指标①神经功能缺损情况：采用美国国立卫生研究院卒中量表[9](NIHSS)评估两组患者治疗前及治疗后24 h、7 d、14 d的神经功能缺损程度，分数越高神经功能缺损越严重；②血小板功能及炎症指标：治疗前及治疗后14 d均采集患者血液标本5 ml，离心处理后，采用血小板分析仪检测血小板黏附率、血小板聚集率，采用酶联免疫吸附法检测检测P-选择素、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、白细胞介素-6(IL-6)水平；③预后和日常生活能力：治疗前及治疗后90 d，采用改良Rankin量表(mRS)评估患者预后，mRS评分越低预后越好；采用Barthel指数[10]评估患者日常生活活动能力，分数越高生活活动能力越强；④不良事件：统计患者治疗90 d出现的不良事件，主要包括再闭塞、术后缺血转化、死亡。

1.4 统计学方法采用SPSS 19.0软件分析数据。计量资料组内两时间点比较采用配对t检验，多时间点比较采用重复测量数据的方差分析，组间比较采用独立样本t检验；计数资料比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组神经功能缺损情况比较治疗14 d内，两组NIHSS评分均降低，且观察组治疗24 h、7 d、14 d的NIHSS评分均低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组NIHSS评分比较 (分)

2.2 两组血小板功能及炎症指标比较治疗14 d后，两组血小板聚集率、血小板黏附率、P-选择素、hs-CRP、IL-6水平均降低，且观察组低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组血小板功能及炎症指标比较

2.3 两组预后及日常生活活动能力比较治疗90 d后，两组mRS评分降低，Barthel指数评分提高，且观察组mRS评分低于对照组，Barthel指数评分高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组预后及日常生活活动能力比较 (分)

2.4 两组不良事件发生情况比较治疗后90 d内，观察组血管再闭塞率低于对照组(P<0.05)，两组症状性颅内出血转化、非症状性颅内出血转化、其他部位出血及死亡发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 两组不良事件发生情况比较 [n(%)]

3 讨论

AIS患者血管内治疗后14%～34%的患者可在短时间内发生血管再闭塞，早期血管再闭塞是造成AIS残疾率、死亡率增加的主要原因[11]。血管再闭塞的发生与血管内治疗造成血管内皮机械损伤、阿替普酶早期激活人体纤溶系统后必然会导致凝血功能的亢进、血管狭窄部位溶栓后仍存在等因素有关，血管内治疗的同时给予抗血小板治疗维持溶栓效果是目前减少AIS血管再闭塞的重要方法[12]。但目前报道显示，使用阿司匹林等药物进行抗血小板治疗在降低血管再闭塞风险的同时增加了患者术后出血转化的发生风险，出血转化是发生在AIS后梗死区内继发性出血，可导致患者病情恶化、预后差。因此，临床仍需考虑寻找更为安全的抗血小板药物用于减少AIS血管内治疗的血管再闭塞[13]。

替罗非班是第三代抗血小板聚集药物，属于血小板糖蛋白GⅡb/Ⅲa受体拮抗剂，对血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体具有高度亲和力，可阻止其与纤维蛋白原的结合，从而阻断血小板的交联以及聚集，发挥抗血小板活化作用，且替罗非班抗血小板聚集效果呈剂量依赖性；此外，替罗非班半衰期较短，撤药后血小板功能约在4 h即可恢复，药物经肾脏从尿液、粪便排出，能够安全、有效地抑制血小板聚集，控制血栓形成并溶解新鲜血栓[14]。还有研究指出其可通过减轻机体炎症反应从而有助于血液循环的恢复，减少再灌注损伤，从而促进神经功能恢复[15]。目前替罗非班广泛应用于心脏疾病的抗血小板治疗中，疗效确切，用药安全，但在AIS血管内治疗中的应用尚未普及，其作为抗血小板聚集药物，与传统的阿司匹林等药物是否一样会增加AIS患者出血转化风险仍存在争议，需要更多临床研究验证。本研究结果显示，观察组NIHSS评分、血小板功能指标及炎症指标、mRS评分、Barthel指数评分改善均优于对照组，说明替罗非班在AIS血管内治疗中有助于促进患者神经功能的恢复，提高溶栓效果，减轻机体炎症，从而有助于改善患者预后和日常生活能力。替罗非班能够提高溶栓效果与其本身具有的抗血小板聚集功效有关，而抗血小板聚集后有助于增加脑血流量，减轻脑组织缺血缺氧程度，在一定程度上能够避免过度神经元细胞裂解和脑血管进一步病变诱导的炎症因子的富集，减轻炎症反应，而良好的抗凝血和抗炎作用有助于神经功能的恢复。此外，本研究还比较了两组不良事件发生，其中，观察组再闭塞率低于对照组，而出血转化情况则与对照组并无明显差异，提示AIS血管内治疗时应用替罗非班能够提高溶栓效果从而降低血管再闭塞风险，但并未增加术后出血转化风险。

综上所述，替罗非班在AIS血管内治疗中有助于提高溶栓效果，促进患者神经功能恢复、减轻机体炎症，且并未增加术后出血转化风险。但值得注意的是，目前替罗非班在AIS血管内治疗中暂时无相关指南或专家共识提供详细的用药剂量指导，普遍应用剂量为起始3 min内静脉推注10 μg/kg、随后24 h以0.15 μg/(kg·min)速率滴注的标准剂量，临床实际应用过程中仍需考虑患者病情选择适宜的用药时机和用药剂量。