血浆致动脉硬化指数对颈动脉支架内再狭窄的预测价值

郭 蕾，王建红，杨 树，王多姿，陈鑫瑶，郭富强，

(1.西南医科大学临床医学院，四川 泸州 646000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院神经内科，四川 成都 610072)

颈动脉支架置入术 (carotid artery stenting，CAS)具有微创、经济、避免全麻等优点，作为一种治疗颈动脉狭窄、二级预防缺血性脑卒中发生的方法，现已普遍用于临床[1]。然而，在CAS术后规律服用抗血小板药物的条件下，颈动脉支架内再狭窄(in-stent restenosis，ISR)的发生率仍占3%～30%，这不仅严重影响患者预后，也会增加患者脑卒中或二次手术的风险，削弱了CAS治疗优势[2]。研究认为ISR的发生与人体内脂代谢紊乱及炎症生物反应相关，年龄、糖尿病、血脂异常等因素可加速ISR发生[3]，因此，早期识别ISR高风险患者对于改善CAS的长期预后具有重要意义。血浆动脉粥样硬化指数(atherogenic index of plasma，AIP)[4]是血浆甘油三酯(TG)水平与高密度脂蛋白水平(HDL)比值的对数转换，间接表示低密度脂蛋白 (LDL) 直径，越来越多证据表明AIP是冠心病及动脉粥样硬化的新型标志物，但AIP在评估颈动脉ISR方面尚未见报道。本研究旨在探讨AIP与颈动脉支架内再狭窄的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料2017年 3月至 2019年12月在四川省人民医院行CAS治疗的颈动脉狭窄患者，纳入标准：①年龄超过18岁的成年人。②根据NASCET原则(North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial)标准确诊为颈动脉狭窄且符合CAS治疗指南[5]：无症状性颈动脉狭窄大于70%；症状性颈动脉狭窄：6个月内发生短暂性脑缺血发作或同侧缺血性脑卒中的中重度(50%～99%)颈动脉狭窄。③患者及其亲属理解并签署CAS知情同意书。排除标准：①颈动脉内存在严重长段钙化病灶；②存在不能处理的巨大动脉瘤；③1年内出现自发性的颅内出血或者1月内发生大面积脑梗死；④合并严重痴呆患者；⑤造影剂过敏；⑥存在严重心、肝、肺、肾不全。该研究通过了四川省人民医院伦理委员会的批准[伦理(研)2020年第412号]。

1.2 方法回顾性分析所有患者性别、年龄、是否为症状性颈动脉狭窄、既往高血压、糖尿病、冠心病、心房颤动、外周动脉疾病史、吸烟、饮酒史；实验室数据包括白细胞计数(WBC)、血红蛋白(Hb)、血小板(PLT)、糖化血红蛋白(HbA1c)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、同型半胱氨酸(Hcy)、AIP及术后6个月复查的DSA结果。ISR定义为支架内发生等于或大于50%的狭窄。AIP=log(TG/HDL-C)[6]。

1.3 统计学方法采用 SPSS 22.0 统计学软件处理数据。计量资料符合正态分布采用均数±标准差表示，偏态分布采用四分位间距表示，组间计量资料比较满足方差齐性者采用t检验，不满足方差齐性者采用Wilcoxon秩和检验。计数资料采用频数或百分比表示，组间比较采用χ2检验或 Fisher 精确检验。采用多元Logistic回归分析颈动脉ISR的独立危险因素，采用ROC曲线分析AIP对ISR的预测价值。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料比较本研究共纳入患者266例，男216例，女50例，年龄(69.2 ± 9.6)岁，ISR组35例(13%)，非ISR组231例(87%)。ISR组症状性颈动脉狭窄及糖尿病患者占比明显高于非ISR组(P<0.05)，两组年龄、性别、高血压病、高脂血症、心房颤动、吸烟、饮酒史、WBC、Hb、PLT、HbA1c、Hcy等比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组基线资料比较

2.2 两组AIP及血脂水平比较ISR组LDL及AIP 水平高于非再狭窄组(P<0.05)；两组TC、TG、HDL比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组AIP及血脂水平比较

2.3 颈动脉ISR危险因素分析糖尿病、症状性颈动脉狭窄、LDL、AIP是颈动脉ISR的独立危险因素(P<0.05)。见表3。

2.4 AIP对于颈动脉ISR发生的预测价值ROC曲线分析见图1，AIP曲线下面积为66.7%(95%CI：0.602～0.732)，当AIP 为 0.13 时对颈动脉ISR预测价值最高，敏感性为81.0%，特异性为44.2%。

图1 AIP对颈动脉ISR预测价值的ROC 曲线

3 讨论

颈动脉ISR是由于CAS术后血管内皮继发性损伤后平滑肌细胞迁移和增殖、刺激炎症介质释放，促使血管新生内膜的形成，从而最终致使ISR发生，而脂代谢紊乱在其中扮演着重要角色[7]。血浆总胆固醇分为LDL、极低密度脂蛋白(VLDL)和HDL三类，其中，小而致密的LDL(sdLDL)作为脂质变量，比LDL、VLDL及HDL更适用于评估动脉粥样硬化疾病风险及颈动脉内膜中层厚度[8]。传统评估脂蛋白粒径分布需要采用梯度凝胶电泳法，该方法不仅对实验室要求高、耗时长且不易普及。为简化脂蛋白粒径的评估方法，2000年Dobiasova等首次发现了一种利用TG与HDL-C比值的对数变换来确定脂蛋白颗粒大小的新参数，可准确地估计sdLDL粒径，该参数被称为AIP，后来其他研究者也证实了AIP在评估动脉粥样硬化、冠心病等心血管疾病方面的良好灵敏性与特异性，为临床工作的开展带来了便利[9，10]。

目前尚未发现有关AIP与颈动脉ISR方面的研究。Fernández-Macías 等[6]通过研究AIP与血清炎症标志物FABP4及ADMA浓度之间存在较强的正相关关系已证明AIP可作为潜在的生物标志物早期诊断冠心病事件，Garg 等[11]通过回顾性分析276缺血性脑卒中患者发现，AIP是唯一与症状性颈动脉狭窄独立相关的脂质参数，其研究者中症状性颈动脉狭窄导致缺血性脑卒中占31例，而非颈动脉狭窄导致缺血性脑卒中236例。本研究结果发现，ISR组LDL及AIP高于非ISR组，这提示ISR人群存在脂代谢紊乱；通过多元Logistic回归分析发现AIP是ISR的独立危险因素，且随着API值的升高，ISR发生率会增加。基于现有文献资料，AIP值增高患者颈动脉ISR风险增加可能存在以下两方面的病理生理机制：一方面，AIP主要用于估算sdLDL粒径，AIP值越高，代表sdLDL粒径越小。sdLDL对LDL受体具有低亲和力，因而它具有血流清除速度慢、易发生氧化修饰、易渗透内皮屏障、易被巨噬细胞清道夫受体摄取等特点。这些特性都能增加平滑肌细胞迁移和增殖，从而促进新生内膜的形成和ISR的发生[12]。另一方面，巨噬细胞分为M1型及M2型，M1型巨噬细胞具有凋亡特征，而M2型巨噬细胞的细胞膜上由于存在一种参与囊泡转运的跨膜糖蛋白-甘露糖受体C型1(MRC1)，这决定了M2型巨噬细胞具有较高的吞噬能力。sdLDL可增加M2型巨噬细胞的表达，可促进巨噬细胞吞噬脂蛋白，导致泡沫细胞形成，加之M2型巨噬细胞在sdLDL的作用下可诱发促炎因子组胺的表达，促进IL13、IL10、IL6和IL4等炎症介质的释放，导致血管通透性增加。因此，M2型巨噬细胞的高吞噬能力及促炎反应共同作用，可进一步扩大炎症级联反应，最终导致颈动脉新生内膜的形成、颈动脉ISR的发生[13]。

研究的纳入标准、检测手段及随访时间的不同可能导致颈动脉ISR发生率有一个较大的波动。以本研究纳排标准、DSA诊断标准及随访半年为条件，结果发现ISR发生率达13%，这一点基本符合既往研究结果范围(ISR发生率占3%～30%)[2]。目前已有许多研究从人群基线特征、既往病史、支架特点、术后用药等多方面研究颈动脉ISR的危险因素，但结果也不尽相同[3]。本研究结果发现，糖尿病、症状性颈动脉狭窄及LDL也是颈动脉ISR的独立危险因素，这与CREST研究关于颈动脉ISR危险因素的结果保持一致[14]。但是CREST研究还发现，经颈动脉支架术治疗后的患者，女性发生支架内再狭窄的风险增高，本研究未观察到这一结果，这可能与本研究对象中女性患者所占比例较低有关，未来需要纳入更多性别比相对平衡的研究来证实这一点。

既往研究认为，冠心病风险随着AIP取值范围从负值到正值的增加而增加，AIP在-0.3～0.1为低风险，0.1～0.24为中等风险，>0.24为高风险[6]。本研究为进一步探讨AIP对于颈动脉ISR的预测价值，对AIP进行了ROC曲线分析，结果发现：不同于冠心病风险评估标准，AIP对颈动脉ISR预测最佳临界值为0.13，其敏感性为81.0%，特异性44.2%。这提示AIP在临床上有一定预测CAS患者远期发现ISR的潜在价值，可作为临床评估颈动脉ISR的潜在生物标志物。

综上所述，AIP作为测量sdLDL粒径的间接指标，是颈动脉ISR的独立危险因素，对于预测颈动脉ISR有一定价值，有助于临床医生识别ISR高危人群，对CAS患者的预后分层及管理，实现CAS治疗获益最大化。但本研究也存在不足之处：本研究样本量较小且两组之间样本量有一定差距，但本研究数据真实、客观且符合方差齐性，符合现实世界环境的流行病学统计；另外，本研究属于回顾性研究，未能探讨AIP动态变化与颈动脉ISR的相关性，AIP指导临床决策的最优截止值还需未来更多的研究证实。