双侧重复经颅磁刺激联合常规康复训练治疗脑卒中后吞咽障碍效果观察

叶致宇，屈 云，谢雪梅

吞咽障碍是脑卒中后常见的症状，国外一项收集了4 972 例急性脑卒中患者的单中心研究显示，586 例有吞咽障碍患者在卒中发生3 个月后，仅24.2%实现经口进食［1］。 吞咽障碍的康复包括吞咽肌训练、感觉刺激训练、经皮电刺激、经颅直流电刺激、咽部电刺激、成对关联刺激等［2-5］。 近年来研究表明，经颅磁刺激（transcranial magneticstimulatio，TMS）应用于脑卒中后吞咽障碍的治疗临床效果肯定［6］。 TMS 是将一定强度、一定频率的脉冲磁场穿过颅骨，作用于脑组织，产生局部微小电流，使大脑皮质和皮质下神经元去极化，以改变神经细胞动作电位［7］。 其作用效果受到线圈的选择，磁脉冲波形、刺激部位、刺激强度、刺激频率、刺激间隔时间、刺激持续时间等多个参数的影响。 治疗方案、治疗参数的选择仍需进一步研究，本研究即为观察探讨健侧、患侧双侧重复经颅磁刺激（rTMS）在脑卒中后吞咽障碍患者康复中的效果。

1 对象与方法

1.1 对象 前瞻性选取2018 年8 月～2019年11月于四川大学华西医院住院的脑卒中后吞咽障碍患者90 例，随机数字表法将患者分为双侧rTMS组、单侧rTMS 组、假刺激组，每组各30 例。 3 组的性别比、年龄、梗死/出血部位等一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05，表1），具有可比性。本研究经院伦理委员会批准，患者或家属均知情同意并签署知情同意书。

表1 脑卒中后吞咽障碍患者一般临床资料比较［例（%），±s］

表1 脑卒中后吞咽障碍患者一般临床资料比较［例（%），±s］

指标 双侧rTMS 组（n=30）单侧rTMS 组（n=30）假刺激组（n=30）年龄（岁） 63.17 ± 7.76 60.28 ± 9.44 62.53 ± 9.07性别（男/女） 19/11 14/16 17/13脑卒中类别脑梗死 17（56.67） 18（60.00） 16（53.33）脑出血 13（43.33） 12（40.00） 14（46.67）病变部位幕上 26（86.67） 27（90.00） 25（83.33）幕下 4（13.33） 3（10.00） 5（16.67）洼田饮水试验（分） 3.37 ± 0.61 3.43 ± 0.68 3.23 ± 0.57

纳入标准：（1） 符合中华医学会第四次全国脑血管病学术会议修订的 《各类脑血管疾病诊断要点》的诊断标准，经CT 或MRI 明确诊断的单侧脑梗死或脑出血。 （2）首次发病。 （3）病程＞1 个月且≤3 个月。 （4） 具有吞咽困难症状， 洼田饮水试验≥Ⅲ级。 （5）生命体征平稳，患者或家属签署知情同意书。

排除标准：（1）有癫痫病史。 （2）合并帕金森病、颅内肿瘤等可引起吞咽障碍的疾病。 （3）合并严重意识障碍或失语。 （4）有心脏起搏器或体内有其他金属植入物。 （5）因严重的精神疾患、认知障碍无法理解、配合治疗和随访。 （6）其他研究者认为不适合参加本研究的患者。

中途退出标准：（1） 治疗后不良反应明显无法继续完成研究项目。 （2）治疗过程中出现病情变化，如再发脑卒中等需退出。 （3）患者或家属或受托监护人要求退出研究项目。

1.2 方法 常规康复训练包括（1） 冰棉签刺激软腭、舌根。 （2）强化口、颜面功能训练。 （3）强化颈部活动力量控制训练。 （4）呼吸功能训练。 （5）发音训练。 每日1 次，5 d 为1 个疗程，疗程间隔2 d，共治疗4 个疗程。

rTMS 使用S-100 型脉冲磁场刺激仪 （深圳英智科技有限公司生产），8 字线圈。 治疗前先测定患者静息态运动阈值（resting motor threshold，RMT），刺激部位为患者大脑半球的头颅前外侧皮质，初级运动区皮质面部代表区前尾侧，中央前回最下部和额下回后部组成区域的头颅体表投影区。 频率为3Hz，刺激强度80%RMT，刺激时间2 s，间歇10 s，单侧治疗时间10 min。双侧rTMS 组先患侧后健侧，双侧均采用真刺激； 单侧rTMS 组患侧大脑半球接受真刺激，健侧大脑半球接受假刺激；假刺激组患侧和健侧均采用假刺激。每天1 次，治疗5 d 为1 疗程，疗程间隔2 d，共4 个疗程。

1.3 疗效评定 在治疗前和4 个疗程结束后由同一专业评定人员对3 组患者的吞咽情况进行评定。（1）洼田饮水试验，以治疗前后洼田饮水试验变化评估疗效。痊愈为洼田饮水试验评定级别I 级，无吞咽障碍症状；显效为洼田饮水试验评级提高2 级以上；有效为洼田饮水试验评级提高1 级以上；无效为洼田饮水试验评级无变化。 总有效率=（痊愈+显效+有效）/总例数×100%。 （2）标准吞咽功能评定量表（standardized swallowingassessment，SSA）：SSA 评分第1 部分包括头与躯干控制、唇闭合、软腭运动、喉功能等8 项，得分8 ～23 分；第2 部分患者饮一汤匙水（5 ml），重复3 次进行评分，得分5 ～11 分；第3 部分患者饮1 杯水（60 ml），进行评分，得分5～12 分。 3 部分总分相加总分18 ～46 分， 得分越高，吞咽功能越差。 （3）吞咽障碍预后和严重程度量表 （Dysphagia Outcome and Severity Scale，DOSS）。DOSS 量表共分7 个水平（1 ～7 分），1 分为严重吞咽障碍，不能安全的耐受任何经口营养，7 分为正常饮食，不需代偿策略或额外时间，得分越低，吞咽障碍越严重［8］。

1.4 统计学处理 采用SPSS 25.0 软件进行数据分析，计数资料以（%）表示，计量数据以（x±s）表示，3组间的数据方差齐，符合正态分布则计量数据采用ANOVA 方差分析，计数资料采用卡方检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

3 组患者均完成4 个康复疗程， 无癫痫发作、头痛等不良反应。

2.1 3 组患者康复疗程前后洼田饮水试验评定疗效 双侧rTMS 组总有效率为96.67%， 单侧rTMS组总有效率为93.33%，均高于假刺激组的63.33%，组间差异有统计学意义（P＜0.05），双侧rTMS 组略高于单侧rTMS 组， 组间差异无统计学意义 （P＞0.05），见表2。

表2 3 组脑卒中后吞咽障碍患者康复疗程前后洼田饮水试验评定疗效（例）

2.2 3 组患者康复疗程前后SSA 评分比较 康复治疗前，3 组患者间的SSA 评分差异无统计学意义（P＞0.05）。4 个疗程后，各组评分均较治疗前降低，组内康复治疗前后差异具有统计学意义 （P＜0.05）。 假刺激组、 单侧rTMS 组、 双侧rTMS 组的SSA 评分依次降低，组间两两比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

2.3 3 组患者康复疗程前后DOSS 评分比较 康复治疗前，3 组患者间的DOSS 评分差异无统计学意义（P＞0.05）。 4 个疗程后，各组评分均较治疗前升高， 组内康复治疗前后差异具有统计学意义 （P＜0.05）。 假刺激组、 单侧rTMS 组、 双侧rTMS 组的SSA 评分依次升高，组间两两比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表3 3 组脑卒中后吞咽障碍患者康复疗程前后SSA 评分（分，±s］

表3 3 组脑卒中后吞咽障碍患者康复疗程前后SSA 评分（分，±s］

注：与治疗前比较，aP ＜0.05；与假刺激组比较，bP ＜0.05；与双侧rTMS 组比较，cP ＜0.05

组别 例数 治疗前 4 个疗程后双侧rTMS 组 30 32.74 ± 6.58 22.85 ± 5.57ab单侧rTMS 组 30 31.86 ± 5.92 26.56 ± 6.14abc假刺激组 30 33.09 ± 6.11 29.87 ± 5.43a

表4 3 组脑卒中后吞咽障碍患者康复疗程前后DOSS评分（分，±s］

表4 3 组脑卒中后吞咽障碍患者康复疗程前后DOSS评分（分，±s］

注：与治疗前比较，aP ＜0.05；与假刺激组比较，bP ＜0.05；与双侧rTMS 组比较，cP ＜0.05

组别 例数 治疗前 4 个疗程后双侧rTMS 组 30 2.74 ± 0.38 5.38 ± 0.47ab单侧rTMS 组 30 2.66 ± 0.42 4.86 ± 0.54abc假刺激组 30 2.49 ± 0.31 3.67 ± 0.43a

3 讨论

吞咽过程涉及下颌、双唇、舌、软腭、咽喉等的26 对肌肉，三叉神经、舌咽神经、迷走神经神经等5对脑神经以及皮质和皮质下多个中枢神经［9］。 脑卒中后皮质损伤导致的吞咽障碍主要表现为无法启动吞咽过程或吞咽启动延迟；皮质下结构损伤主要表现为吞咽活动协调性差，食物残留；脑干损伤吞咽过程的启动和协调性均会受到影响。

关于rTMS 治疗促进吞咽功能恢复的机制，尚未有统一的理论。 国内外已有多篇rTMS 治疗卒中后吞咽障碍的临床报道，Chervyakov 等［10］认为通过rTMS 刺激， 多巴胺等神经递质的浓度发生了变化，对大脑神经产生了兴奋或抑制作用。 焦勇钢等［11］对急性脑梗死后吞咽障碍患者采用rTMS 治疗后的功能磁共振成像 （functional magnetic resonance imaging，fMRI） 相关指标的变化进行分析， 认为rTMS 可以促进大脑双侧尾状核、豆状核和额上核连接功能的激活和增强。

郭桂珍等［12］进行的一项荟萃分析共纳入了7 个RCT 研究，Meta 分析结果显示，rTMS 治疗能够改善脑卒中后抑郁（PSD）患者的总体吞咽功能，提高患者的BI 评分。 但是rTMS 涉及的参数较多，目前尚未有统一的治疗方案。 磁刺激频率是治疗重要的参数，不同频率的rTMS 对大脑皮质刺激的结果不同，通常认为＜1 Hz 的低频rTMS 可抑制皮质的兴奋性，＞1 Hz 的高频rTMS 可提高皮质的兴奋性。杨永超等［13］的观察结果显示采用1 Hz 频率的rTMS 治疗卒中后吞咽困难患者，其营养状态、神经功能的改善均优于单纯接受吞咽训练的患者。 张祎辰等［14］选取42 例脑卒中后吞咽障碍患者， 对健侧半球舌骨上肌群运动皮质代表区分别给予1 和5 Hz 的rTMS 高频治疗，研究结论是两种频率刺激健侧半球均可有效改善脑卒中患者吞咽功能，并且高频rTMS的治疗效果可能更显著。 但是，Cheng 等［15］以5 Hz频率刺激患者舌区运动皮质在体表头颅区的投影，发现治疗后患者的视频荧光吞咽功能研究（videofluoroscopic swallowing study，VFSS）， 吞咽相关生活质量问卷与对照组相比无明显差异。 上述研究方案均刺激患者的单侧大脑半球。 本研究采用3 Hz 频率刺激患者患侧、健侧双侧大脑半球，观察磁刺激的部位选择对脑卒中后吞咽障碍治疗效果的影响。

本研究结果显示，经过4 个疗程治疗后，假刺激组、单侧rTMS 组、双侧rTMS 组的SSA 评分依次降低，DOSS 评分依次升高。 双侧rTMS 组的SSA 评分、DOSS 评分与单侧rTMS 组评分差异均有统计学意义。 说明对患侧、健侧双侧进行rTMS 刺激其效果优于患侧的单侧刺激。 早在1996 年，Hamdy 等［16］最先在健康成人中使用TMS 研究大脑皮层至吞咽肌群的传导通路时，即发现在健康成人中双侧的大脑皮层均可控制吞咽肌群，但这种控制在两侧大脑中有明显的不对称性，即支配吞咽肌群的大脑有优势半球与非优势半球之分，且这种优势与手性优势无关。 推测在无法确定是否损伤优势半球时， 双侧rTMS 刺激有助于控制调节吞咽肌群的大脑优势半球的功能恢复。 大脑半球竞争理论认为正常大脑的双侧半球处于相互抑制的动态平衡。 双侧刺激可能促进了大脑半球动态平衡的恢复。 但Di Pino 等［17］的研究认为，脑卒中后恢复过程中患侧大脑半球和健侧大脑半球的关系是双相平衡恢复。 卒中后神经通路及连接的保留程度大小决定了半球间的关系。结构保留度低时，吞咽功能的恢复主要依赖于健侧大脑半球的代偿，结构保留度高时，健侧大脑半球对患侧的抑制作用增强，双侧平衡失衡，需要通过刺激兴奋患侧。 关于进行双侧rTMS 刺激效果优于患侧单侧刺激的机制仍需进一步研究。

总之，对于单侧脑梗死后吞咽困难患者采用患侧、 健侧双侧3Hz 的rTMS 刺激联合常规康复训练对患者吞咽功能的改善优于患侧单侧刺激。