厄贝沙坦辅助治疗糖尿病肾病的疗效及对患者肾功能、血清炎症细胞因子水平的影响

曹 辉，黄 夺，鲁 佳，孙碧君，汤春梦，李江妹，王 云，高 娜

糖尿病肾病是糖尿病的严重并发症之一，其早期临床表现为肾小球滤过率增加、水肿、蛋白尿、肾功能受损等， 晚期表现则是严重的肾功能衰竭，甚至是尿毒症［1］。 因此，如果不及时治疗，会严重影响患者的生命健康。 目前，对糖尿病肾病的发病机制尚未完全阐明，普遍认为糖代谢异常是最主要的因素，因此，控制血糖水平是治疗糖尿病肾病较为重要的一个手段［2］。门冬胰岛素30 注射液是一种胰岛素类似物，具有吸收快、峰值高的特点，有研究表明， 门冬胰岛素30 注射液不仅可有效控制血糖水平，还缩短了血糖达标的时间，减少了胰岛素的用量，具有很高的临床应用价值［3］。厄贝沙坦是一种血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，有研究发现，其可减少蛋白尿，补充激肽释放酶，减缓糖尿病肾病的发展速度［4］。 因此，本研究探讨厄贝沙坦联合门冬胰岛素30 注射液对糖尿病肾病患者的影响，以期能为患者提供更好的治疗方案。

1 对象与方法

1.1 对象 前瞻性选取2016 年5 月～2018 年5月在马鞍山十七冶医院内分泌科诊断的糖尿病肾病患者86 例。 纳入标准：（1）符合1999 年世界卫生组织制定的糖尿病肾病的诊断标准，符合Mogensen对糖尿病肾病的分期标准， 并且尿蛋白持续≥0.5 g/d，血清肌酐＜265 μmol/L；（2）对治疗药物无过敏史。 排除标准：（1）患恶性肿瘤者；（2）妊娠期或哺乳期妇女、精神障碍者；（3）严重感染者、甲状腺及心肝肾功能异常者；（4） 有严重内分泌疾病者；（5）患肾小球、肾炎等相关疾病者。 本次研究经医院医学伦理委员会审批，且所有患者均知情并签署知情同意书。 采用随机数表法将患者分为对照组和观察组，每组43 例。 两组患者性别、年龄、病程、体质量指数（BMI）等一般情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。 见表1。

1.2 方法 对照组于每餐前皮下注射门冬胰岛素30 注射液 （丹麦诺和诺德公司， 国药准字：J20100037），0.5 ～1.0 U/（kg·d），3 次/d。观察组在对照组的基础上口服150 mg 厄贝沙坦 （浙江华海药业股份有限公司，国药准字：H20000505），1 次/d。两组均治疗3 个月。

1.3 观察指标 （1）临床疗效，显效：肾功能正常，血糖及糖化血红蛋白水平恢复正常或降低≥33%，24 h 的尿蛋白定量≥50%， 尿蛋白排泄率恢复正常或降低≥50%；有效：肾功能正常，血糖、糖化血红蛋白、24 h 尿蛋白定量及尿蛋白排泄率均低于显效标准；无效：上述指标均无明显变化，总有效率=（显效+有效）/总例数［5］。 （2）血糖及肾功能指标：所有患者与检测前1 天清淡饮食，排空胃，晚餐后禁食≥12 h，检测当日于清晨空腹抽取肘静脉血5 ml，以离心半径8 cm、3 000 r/min 离心10 min， 分离血清，于-70℃下保存待测。 采用血糖仪监测空腹血糖（fasting plasmaglucose，FPG）、餐后2 h 血糖（2 hours plasmaglucose，2hPG），糖化血红蛋白（HbA1c）；采用自动分析尿酶法检测尿素氮（BUN），过氧化物酶法检测血清肌酐（serum creatinine，Scr），循环酶法检测同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy），免疫比浊法检测胱抑素C （cystain C，Cys C）（试剂盒购自宁波瑞源生物科技有限公司）。 （3）采用酶联免疫吸附法检测血清中胰岛素样生长因子1 （insulin-like growth factor-1，IGF-1）、高迁移率族蛋白B1（high-mobility group box-1，HMGB1）、 血 管 内 皮 生 长 因 子165（vascular endothelial growth factor，VEGF165）水平，IGF-1、HMGB1 试剂盒购自上海江莱生物科技有限公司，VEGF165 试剂盒购自上海康朗生物科技有限公司。

表1 两组糖尿病肾病患者一般情况比较（±s）

表1 两组糖尿病肾病患者一般情况比较（±s）

项目 观察组（n=43） 对照组（n=43） t/χ2 值 P 值性别 1.751 0.186男29 23 14 20年龄 51.36 ± 9.53 52.19 ± 10.33 0.387 0.700病程 5.41 ± 1.15 5.73 ± 1.26 1.230 0.222 BMI 23.14 ± 2.44 22.76 ± 1.92 0.803 0.425平均收缩压（mmHg） 146.6 ± 5.3 148.5 ± 6.9 1.432 0.156平均舒张压（mmHg） 93.3 ± 5.6 92.7 ± 6.2 0.471 0.639 FPG（mmol/L） 10.53 ± 2.82 9.96 ± 1.84 1.110 0.270 2hPG（mmol/L） 13.47 ± 2.36 13.72 ± 2.52 0.475 0.636 HbA1c（%） 8.76 ± 1.55 9.23 ± 2.22 1.736 0.084 Scr（μmol/L） 92.39 ± 11.16 93.43 ± 10.77 0.440 0.661 BUN（mmol/L） 7.97 ± 0.92 8.03 ± 1.26 0.252 0.802 Hcy（μmol/L） 44.18 ± 9.64 44.83 ± 10.09 0.305 0.761 Cys C（mg/L） 2.96 ± 0.57 3.05 ± 0.84 0.581 0.563女

1.4 统计学处理 采用SPSS 19.0 软件包进行数据分析，计量资料用（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验；计数资料采用（%）表示，采用χ2检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较 观察组总有效率93.02%，对照组总有效率74.42%，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表2。

2.2 两组患者治疗后血糖和血压水平比较 治疗后，两组的FPG、2hPG、HbA1C、收缩压及舒张压水平较同组治疗前明显下降， 观察组的FPG、2hPG、HbA1C、 收缩压及舒张压水平明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。 见表3。

表2 两组糖尿病肾病患者的临床疗效比较［例（%）］

2.3 两组患者治疗后肾功能指标比较 治疗后，两组患者Scr、BUN、Hcy 及Cys C 水平均明显低于同组治疗前，观察组患者Scr、BUN、Hcy 及Cys C 水平均明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

2.4 两组患者治疗前后IGF-1、HMGB1、VEGF165水平比较 治疗前， 两组患者IGF-1、HMGB1 及VEGF165 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者IGF-1、HMGB1 及VEGF165 水平均明显低于同组治疗前， 观察组患者IGF-1、HMGB1 及VEGF165 水平均明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表5。

表3 两组糖尿病肾病患者治疗后血糖水平比较（±s）

表3 两组糖尿病肾病患者治疗后血糖水平比较（±s）

注：与同组治疗前比较，aP ＜0.05

组别 例数FPG（mmol/L） 2hPG（mmol/L） HbA1c（%） 收缩压（mmHg） 舒张压（mmHg）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 43对照组 43 t 值P 值9.27 ± 1.13 6.99 ± 1.24a 12.82 ± 2.18 9.45 ± 1.59a 10.69 ± 1.35 7.40 ± 0.98a 142.64 ± 12.68 132.45 ± 11.57a 92.39 ± 6.54 84.55 ± 5.21a 9.25 ± 1.08 8.30 ± 1.41a 12.91 ± 2.22 11.81 ± 2.10a 10.64 ± 1.42 8.36 ± 1.33a 142.86 ± 12.54 138.69 ± 12.87a 92.43 ± 6.35 89.54 ± 5.96a 4.575 5.875 5.811 2.364 4.134 0.000 0.000 0.000 0.020 0.000

表4 两组糖尿病肾病患者治疗后肾功能指标比较（±s）

表4 两组糖尿病肾病患者治疗后肾功能指标比较（±s）

注：与同组治疗前比较，aP ＜0.05

例数 Scr（μmol/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前BUN（mmol/L）治疗后 治疗前Hcy（μmol/L） Cys C（mg/L）组别 治疗后观察组对照组t 值P 值43 92.31 ± 12.64 43 92.18 ± 12.85 74.19 ± 8.23a 9.58 ± 1.21 82.46 ± 9.18a 9.46 ± 1.32 4.400 0.000 7.11 ± 0.77a 40.27 ± 7.52 30.42 ± 7.84a 2.68 ± 0.58 7.62 ± 0.83a 40.11 ± 7.33 36.11 ± 8.66a 2.71 ± 0.62 2.954 3.194 0.004 0.002 1.34 ± 0.31a 2.12 ± 0.43a 9.649 0.000

表5 两组糖尿病肾病患者治疗前后IGF-1、HMGB1、VEGF165 水平比较（±s）

表5 两组糖尿病肾病患者治疗前后IGF-1、HMGB1、VEGF165 水平比较（±s）

注：与同组治疗前比较，aP ＜0.05

组别 例数观察组 43对照组 43 t 值P 值IGF-1（μg/L） HMGB1（μg/L） VEGF165（ng/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后152.08 ± 16.47 118.46 ± 11.64a 46.17 ± 9.32 30.31 ± 7.46a 52.29 ± 10.41 35.22 ± 9.46a 151.32 ± 15.88 130.63 ± 12.45a 45.76 ± 9.59 36.74 ± 8.06a 53.04 ± 9.76 42.16 ± 8.97a 0.218 4.682 0.201 3.839 0.345 3.491 0.828 0.000 0.841 0.000 0.731 0.001

3 结论

糖尿病肾病是糖尿病中严重的并发症之一，有近1/3 的糖尿病患者会发展至糖尿病肾病， 易引起末期肾病，最终发展为尿毒症，病死率极高。 糖尿病肾病较为突出的病理特点有肾小球肥大、肾小球基底膜轻度增厚等，而随着病情的发展最终会导致结节肾小球硬化或肾衰竭等［6-7］。 糖尿病肾病的发病机制尚无统一确定， 普遍认为其是在多种糖代谢、脂代谢等多种因素共同影响的结果。 其中较为受到关注的为糖代谢异常，血糖过高会使机体中的大分子物质核酸及蛋白质等非酶糖基化，形成蛋白质非酶糖基化终末产物，这种物质是糖尿病肾病的发病机制之一［8］；此外，高血糖还会使机体产生了过多的活性氧基团（ROS）， 超出了机体清除它的能力，而ROS 可通过多条通路促进糖尿病肾病的发展。 因此，控制血糖对治疗糖尿病肾病至关重要［9］。目前常用的降低并稳定血糖的药物是门冬胰岛素30 注射液，它是30%的可溶性门冬胰岛素和70%的精蛋白结合结晶门冬胰岛素所组成的双相胰岛素类似物，因此其不仅具有门冬胰岛素吸收迅速的特点，而且还保持了精蛋白门冬胰岛素结晶的基础胰岛素水平，与生理胰岛素类似［10］。 除了控制患者的血糖外，还需加强对患者肾脏的保护。 厄贝沙坦是一种抑制血管收缩的药物， 其可通过改变肾小球滤膜孔径，以增加大孔物质的通透性， 减少尿蛋白的高滤过性，从而起到保护肾脏，延缓肾小球硬化［11］。

本研究结果显示，观察组总有效率（93.02%）明显高于对照组（74.42%）；治疗后，两组患者的血糖和血压水平与治疗前相比均明显降低，观察组血糖和血压水平降低幅度大于对照组，差异均有统计学意义， 提示厄贝沙坦联合门冬胰岛素30 注射液对糖尿病肾病具有协同作用，较单独使用门冬胰岛素30 注射液具有更好的疗效，对降低患者血糖和血压效果更显著。 Scr、BUN、Hcy 及Cys C 是常用于评估肾功能的指标。 本研究结果显示，治疗后，两组患者肾功能指标水平明显低于同组治疗前，且观察组患者降低程度较对照组更显著，提示厄贝沙坦联合门冬胰岛素30 注射液可显著改善肾功能。IGF-1 是一种与胰岛素结构类似的物质，具有降糖、调脂、扩血管等多种效果。有研究表明，IGF-1 与慢性肾病病变程度呈正相关，此外IGF-1 能使肾血流增加，肾小球增生肥大，引发糖尿病肾病［12］。 HMGB1 是一种核结合蛋白，主要存在于细胞核中，当细胞坏死或损伤后，其会转移至细胞质参与炎性细胞活化，并调节自噬/凋亡平衡。 此外，其可通过与相应受体结合参与放大炎症效应， 促进糖尿病肾病的发展［13］。VEGF 是一种具有较高特异性的内皮细胞生长因子，VEGF165 是其主要存在形式， 有研究指出VEGF165 水平升高会增加肾小球滤过率和血管通透性，加剧炎症反应，促进糖尿病肾病的发展［14］。 本研究结果表明， 治疗后两组IGF-1、HMGB1 及VEGF165 水平较治疗前有所下降，其中观察组下降幅度明显高于对照组，提示厄贝沙坦联合门冬胰岛素30 注射液可明显改善血清炎性细胞因子水平。

综上所述， 厄贝沙坦联合门冬胰岛素30 注射液对治疗糖尿病肾病有较好的临床疗效，可降低血糖指标和血压水平，改善肾功能和血清炎性细胞因子水平。 但本研究未对患者的预后的实际临床价值进行探讨，仍需进一步深入研究。