高尿酸血症对特发性膜性肾病临床预后的影响

王 奕， 王朝霞， 马世兴， 张焕巧， 仇 琳

（1.宝鸡职业技术学院，宝鸡 721013； 2.宝鸡市中心医院肾病糖尿病科，宝鸡 721008）

特发性膜性肾病（idiopathic membranous nephropathy，IMN）是免疫介导的原发性肾小球疾病，以上皮下免疫复合物沉积和肾小球基底膜增厚为主要特征[1]。IMN 的发病率逐年递增，是仅次于IgA 肾病的第二位常见的原发性肾小球疾病，且增长速度高于IgA 肾病[2]。IMN 的临床预后差异较大，1/3 可以自发缓解，1/3 可以保持肾脏功能稳定，但仍有1/3 可进展至终末期肾脏病（end-stage renal disease，ESRD）[3]。既往研究[4]表明，蛋白尿水平、年龄、性别、高血压、糖尿病与IMN 患者的临床预后相关，但很少有研究探讨高尿酸血症（hyperuricemia，HUA）与IMN 患者临床预后的相关性[5]。由于IMN 患者易合并高脂血症和低白蛋白血症，导致肾间质水肿和肾小管上皮细胞坏死，影响尿酸的排泄，导致尿酸潴留，因此IMN 患者往往容易合并HUA。由于HUA 容易引起肾小管间质损伤，既往研究中曾被发现是肾功能不全患者肾功能进展的危险因素[6-7]。本研究旨在探讨在IMN 患者中，HUA 与IMN 患者临床预后的关系，以期为评估IMN 合并HUA 患者临床预后提供指导。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性分析宝鸡市中心医院2015 年1 月到2018 年12 月肾活检确诊IMN 的患者，按照纳入标准和排除标准共纳入216 例患者进行分析。纳入标准：（1）年龄>18 岁，性别不限；（2）随访时间在半年以上；（3）肾穿刺时预估的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）>15［mL/（min·1.73 m2）］。排除标准：（1）存在感染、药物、肿瘤、自身免疫性疾病等继发因素；（2）肾移植患者；（3）合并高尿酸性肾病或者其他原发性肾小球疾病；（4）缺少血尿酸、血肌酐、尿蛋白定量、血清白蛋白等重要的用于评估临床预后的指标。根据患者是否诊断HUA，将患者分为合并HUA 的IMN 组（96 例）和未合并HUA 的IMN 组（120 例）。本研究为回顾性观察性研究，已通过医院伦理委员会审批。

1.2 一般资料

收集患者肾脏穿刺活检时的临床资料和实验室指标，包括年龄、性别、是否合并高血压、糖尿病、贫血、血肌酐、预估的eGFR、血尿酸、24 h尿蛋白定量、24 h 尿白蛋白定量、血清白蛋白、胆固醇、甘油三酯。收集患者肾脏病理资料，包括IMN 分期、肾小球硬化（球性硬化和节段性硬化）、间质炎症细胞浸润、间质纤维化、IgG4、IgA、IgM、C3。起点事件为肾活检确诊IMN，随访方式为门诊随访，同时记录患者每月门诊随访时检测的血肌酐、血清白蛋白、24 h 尿蛋白定量、24 h尿白蛋白定量，用于评估患者临床缓解情况和肾脏终点事件。

1.3 相关定义

HUA 定义为非同日两次空腹血尿酸水平男性高于420 μmol·L-1，女性高于360 μmol·L-1[8]。高血压定义为收缩压（SBP）≥140 mmHg 和（或）舒张压（DBP）≥90 mmHg，或正在服用降压药而血压正常者。糖尿病采用1999 年WHO 诊断标准，定义为空腹血糖≥7.0 mmol·L-1，或餐后2 h 血糖≥11.1 mmol·L-1，或虽然血糖正常但既往诊断为糖尿病。肾脏终点事件定义为随访终点eGFR＜60［mL/（min·1.73 m2）］且较基线值降低50%，或进入终末期肾病。根据2012 年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南[9]，完全缓解定义为间隔1 周两次检测均满足尿蛋白＜0.3 g/d，血清白蛋白和血肌酐恢复正常；部分缓解定义为间隔1周两次检测均满足尿蛋白减少至0.3～3.5 g/d，且较基线值减少＞50%，血清白蛋白恢复正常，肾功能稳定（血肌酐升高小于基础值15%）；临床缓解包括完全缓解和部分缓解；未缓解定义为不符合完全缓解和（或）部分缓解的诊断标准。

1.4 统计学方法

数据采用SPSS 23.0 软件进行统计分析。计量资料如符合正态分布采用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t 检验。计数资料以频数和百分比表示，两组间比较采用卡方检验。采用Kaplan-Meier 生存分析描述两组患者临床缓解和肾脏功能预后的差异，采用多因素Cox 回归校正多种影响因素，分析合并HUA 是否是影响IMN患者临床预后的独立危险因素。P≤0.05 为差异有统计学意义。

表1 合并与未合并HUA 的IMN 患者临床特点比较

2 结果

2.1 合并与未合并HUA 的IMN 患者临床特点比较

与未合并HUA 的IMN 患者比较，合并HUA的IMN 患者男性比例较高，且血清白蛋白水平较低（P 均＜0.05），其余临床资料相比较差异均无统计学意义（P 均＞0.05）。见表1。

2.2 合并与未合并HUA 的IMN 患者病理特点比较

与未合并高尿酸血症的IMN 患者相比，合并HUA 的IMN 患者肾小管萎缩和肾小动脉病变的比例较高（P 均＜0.05）。其余病理资料差异均无统计学意义（P 均＞0.05）。见表2。

2.3 合并与未合并HUA 的IMN 患者临床预后的比较

Kaplan-Meier 生存分析提示，经中位随访时间［18（15，24）］个月的治疗观察，合并HUA 的IMN 患者相比未合并HUA 的IMN 患者，尿蛋白缓解率较低（P=0.0275），肾功能预后较差（P=0.0203）。见图1。

2.4 HUA 与IMN 患者临床预后之间的关系

单因素Cox 回归显示，合并HUA 是影响IMN患者蛋白尿缓解（HR=2.328，95%CI:1.457～3.213，P=0.014）的危险因素。多因素Cox 回归对男性、血肌酐、血清白蛋白因素进行校正后，合并HUA仍是影响IMN 患者蛋白尿缓解的独立危险因素（HR=2.247，95%CI：1.339 ～2.051，P=0.018）。见表3。

单因素Cox 回归显示，合并HUA 是影响IMN患者肾功能预后（HR：2.098，95%CI：1.927～2.783，P=0.023）的危险因素。多因素Cox 回归对高血压、肾小管萎缩、肾小动脉病变、间质纤维化进行校正后，合并HUA 仍是影响IMN 患者肾功能预后的独立危险因素（HR=2.268，95%CI：1.239～3.150，P=0.021）。见表4。

表2 合并与未合并HUA 的IMN 患者病理特点比较［例（%）］

图1 合并与未合并HUA 的IMN 患者临床预后的比较

表3 影响IMN 患者蛋白尿缓解的Cox 回归分析

3 讨论

IMN 是引起中老年患者肾病综合征最常见的原发性肾小球疾病，近年来IMN 的发病率逐年上升[5]，北京大学第一医院6049 例肾活检流行病学数据提示，膜性肾病占原发性肾小球疾病的比例高达23.9%，从2003 年的14.84%增长至2012年的37.68%[10]。IMN 发病率的升高，可能与空气污染[11]、生活方式改变、高代谢综合征[12]等因素相关。IMN 的临床预后受多种因素影响，年龄、性别、血肌酐水平、蛋白尿定量、肾脏病理指标等多种因素均可能影响IMN 的临床预后。寻找潜在的影响IMN 预后的高危因素并积极干预，对于改善IMN 患者的临床预后具有重要的临床意义。

表4 影响IMN 患者肾功能预后的Cox 回归分析

尿酸是嘌呤代谢的终产物，各种嘌呤氧化后生成的尿酸随尿排出，血清中的尿酸有2/3 主要经过肾脏排泄[13]。当体内尿酸产生过多或尿酸排泄障碍时，均可导致HUA。HUA 是临床常见的代谢性疾病，与慢性肾脏病、急性肾损伤和心血管事件等发生和发展相关[14-15]。肾脏方面的研究[16]表明，血尿酸水平与慢性肾脏病的进展相关，降低血尿酸水平可以延缓慢性肾脏病患者肾功能进展。在动物模型的研究中，血尿酸水平的升高可诱发氧化应激及内皮功能障碍，导致高血压发生和肾脏血流量减少[17-18]。此外，血尿酸水平升高与肾素-血管紧张素系统激活相关，可引起肾小球肥大，诱发全身和局部的炎症反应，导致内皮细胞功能障碍、细胞增殖和炎症因子释放[19-20]。然而，在IMN 患者中，血尿酸水平与患者临床预后之间的相关研究较少。血尿酸水平是否影响IMN患者的蛋白尿缓解和肾功能预后，对于指导IMN的综合管理具有重要的指导作用。

本研究结果发现合并HUA 的IMN 患者尿酸水平降低，可能与IMN 患者合并HUA 对于饮食的严格控制导致摄入不足有关；另外，HUA 能够对肾小管间质造成损伤，从而使肾小管重吸收功能下降，导致对尿液中的蛋白重吸收能力下降，蛋白分子从尿液中丢失造成低白蛋白血症。此外，合并HUA 的IMN 患者中肾小管萎缩及肾小动脉病变的比例较高，这可能是因为血液中尿酸盐浓度增高达到过饱和状态，尿酸盐结晶沉积于肾间质和肾小管内，进而导致肾小管萎缩和肾间质血管硬化。

本研究通过生存分析得出，IMN 患者合并HUA 时，其长期临床缓解率低于未合并HUA 的IMN 患者。这可能与HUA 患者较高的血尿酸水平导致机体肾小管间质损伤、持续的免疫应答和炎症反应相关，从而使合并HUA 的IMN 患者治疗效果欠佳。此外，研究还发现合并HUA 的IMN 患者肾功能进展较快，一方面可能是因为肾小管间质受损导致急性肾小管坏死，从而引起血肌酐升高；另一方面，血尿酸水平的升高可诱发氧化应激及内皮功能障碍，使肾小管血液循环不足、肾脏缺血而导致的肾衰竭。

综上所述，合并HUA 的IMN 患者相比未合并HUA 的IMN 患者临床缓解率较低，肾脏功能进展较快，在临床治疗和随访过程中应加强尿酸水平的动态监测和降尿酸治疗，有助于改善IMN患者的临床预后。但本研究仍存在不足之处，由于本研究为单中心回顾性研究，样本量相对较少，其结论需要大样本前瞻性多中心临床研究进一步证实。