基于SWE技术评估三甲逍遥散治疗肝纤维化的临床观察

车艳玲，宋美琪，徐皓煊，汝童，曾华兰，梁国英，孙玉华，王星，宗立秋

(1.黑龙江中医药大学附属第一医院，黑龙江 哈尔滨 150040；2.黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040；3.内蒙古师范大学，内蒙古 呼和浩特 010022；4.黑龙江省农垦总局总医院，黑龙江 哈尔滨 150088)

我国常见的肝脏疾病是慢性病毒性肝炎，而且占比较重的是慢性乙型肝炎，同时也是我国肝癌、肝硬化形成的主要因素。现在，肝穿刺活检仍是人们最依赖的检查肝纤维化的技术手段[1]，但是它也有限制。一方面是不可避免的对检查部位造成创伤，患者穿刺感到疼痛，并且有一定出血状况的发生[2]。而且多数无症状的患者是拒绝做此项检查的，无法对患者进行动态监测。另一方面肝脏穿刺活检的体积仅是肝脏总体积的五万分之一[3]，会有抽样误差，导致假阴性的发生。在临床超声检查手段方面，人们越来越多的把目光放在实时剪切波弹性成像(Shear Wave Elastography,SWE)这项技术上，是因其具有无创、快捷、实时成像、重复性好等优势，并且针对肝脏组织的检查选择空间大，具有定性及定量观察肝脏组织硬度的优势，可以恰当地反应肝纤维化的程度，有效地帮助临床诊断肝脏疾病。

三甲逍遥散是依据《肝纤维化中西医结合诊疗指南》对于肝纤维化肝郁脾虚这一证型所运用的方剂。在原本逍遥散疏肝解郁、养血健脾的基础上，增添了三棱、鳖甲、莪术、川芎、香附、金钱草六味药，一方面加强软坚散结、活血化瘀的功效，另一方面奏以消积止痛、疏肝理气之功。本研究是通过SWE技术了解三甲逍遥散对此证型疾病治疗的临床效果，再进一步分析三甲逍遥散治疗该病的可能性及有效性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

筛选2019年6月—2019年9月在黑龙江中医药大学附属第一医院就诊的60例慢性乙型肝炎肝纤维化(肝郁脾虚型)患者。本研究过程的患者年龄在18～68岁(包含18岁及68岁)，性别不限，并且研究过程已得到患者的同意。按照治疗方案将60例患者随机分为对照组(30例)及观察组(30例)。

1.2 病例纳入标准

(1)符合慢性乙型肝炎肝纤维化的诊断标准；(2)明确HBe Ag阳性患者，HBV DNA≥105copies/mL；HBe Ag阴性患者，HBV DNA≥104copies/mL；(3)符合中医辨证论治中医证候的肝郁脾虚型；(4)患者同意参加本试验。

1.3 病例排除标准

由非乙肝病毒感染引起肝损伤的患者(酒精性、药物性、免疫性等肝脏疾病及其他病毒性肝脏疾病)；有严重并发症(肝衰竭、肝性脑病、原发性肝癌、消化道出血等)；合并严重的原发性疾病(心血管、肺、肾、内分泌、血液系统、神经系统疾病和精神异常疾病患者)；妊娠、哺乳期患者，对本药物过敏患者；近期服用其他药物造成不良反应患者；不符合年龄标准的(小于18岁或者大于68岁)。

1.4 研究方法

对照组单用功效为软坚散结、活血化瘀的鳖甲煎丸进行治疗。规格：50 g(鳖甲胶、阿胶、蜂房(炒)、柴胡、黄芩、党参、桂枝、桃仁、牡丹皮等药物组成)，国药准字号Z42020772，口服，每次3 g，每日2～3次。

观察组是在对照组的基础上，联合运用功效为疏肝健脾、软坚散结的三甲逍遥散加减进行治疗，三甲逍遥散为汤剂，由黑龙江中医药大学附属第一医院中草药局提供，煎药室煎制。三甲逍遥散(此药的三甲指的是三棱和鳖甲)包括三棱15 g，鳖甲15 g，柴胡15 g，芍药25 g，当归20 g，薄荷15 g，甘草10 g，川芎20 g，白术20 g，茯苓20 g，香附20 g，金钱草35 g，莪术15 g，口服，早晚各1次，每次1袋，每日2次。

以上疗程均为3个月，采用上述临床治疗方案的患者不服用其他抗纤维化的药物。在治疗结束后记录中医症候积分及SWE的各项数据。

1.5 观察指标

1.5.1 中医证候积分

根据《肝纤维化中西医结合诊疗指南》得出，中医证候分别用无、轻度、中度、重度表示，记为0分、1分、2分、3分。其中该诊疗指南[4]指出患者的症候表现为“胁肋胀痛、神疲乏力、胸闷善太息、面色萎黄、纳食减少、精神抑郁或急躁、脘腹痞闷、大便不实或溏泻、舌质淡有齿痕、苔白、脉沉弦”。

1.5.2 腹部超声及 SWE检查

比较治疗前后腹部超声及SWE检查的各项数据。首先行常规二维超声检查，利用腹部凸阵探头，嘱患者空腹，采取平卧位，观测患者右侧肝区，再变换体位，左侧卧位及右侧卧位，获取肝门静脉内径及脾脏厚度。依次观察肝脏的体积、形态、包膜、肝内管系结构、肝内血管和肝实质的回声。根据美国超声学会关于《弹性成像评估肝纤维化》[5]的共识声明，利用Supersonic Imagine超声图像诊断仪(规格型号：Aixplorer®声威；公司：法国 Echosens SA公司)进行肝脏弹性模量值的检查。嘱患者采取平卧位，且右上肢上举，增宽肋间隙，医师对右肝感兴趣的区域进行测量，调整成SWE的操作模式，并将超声弹性成像的取样框放置在肝区右叶的包膜下4～5 cm的肝实质处，注意避开胆囊、肝内管系结构等，并且嘱患者屏住呼吸3～5 s后，梯形区域内的取样框面积颜色填充在90%以上，并且弹性成像清晰稳定，再选取其内以1～2 cm为直径的一个圆形区域，仪器对所选区域内进行定量，结果显示该区域内的弹性模量均值(单位：kPa)。重复操作3～5次，取结果的平均值。

1.6 疗效判定标准

依据2019年版的《肝纤维化中西医结合诊疗指南》和2015年版《中药新药临床研究指导原则》制定中医证候疗效判定标准。显效：患者的中医证候得到明显改善或消失,肝脏组织硬度明显降低；有效：患者的中医证候得到轻度改善,肝脏组织硬度轻度降低;无效：没有达到上述疗效的诊断标准。有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

1.7 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者中医证候积分对比

对照组治疗前与治疗后比较，P<0.05,差异具有统计学意义；观察组治疗前与治疗后比较，P<0.05，差异具有统计学意义；两组分别进行治疗后的胁肋胀痛、神疲乏力、食欲不振等方面的比较，P<0.05,差异具有统计学意义，结果见表1。

表1 两组患者中医证候积分比较分)

2.2 两组患者SWE检查结果比较

对照组治疗前与治疗后比较，P<0.05,差异具有统计学意义；观察组治疗前与治疗后比较，P<0.05，差异具有统计学意义；治疗后两组肝脏腹部超声及弹性模量值的比较，对照组肝内径、脾脏厚度及弹性模量值改善较小，观察组肝内径、脾脏厚度及弹性模量值有更明显的改善，P<0.05,差异具有统计学意义，结果见表2。

表2 两组患者腹部超声检查及肝脏弹性模量值结果比较

2.3 两组患者治疗效果的前后对比

对照组的有效率为63.3%；观察组的有效率为86.7%。对照组与观察组进行比较，P<0.05，差异具有统计学意义。观察组中的逍遥散可以疏肝解郁、养血健脾，又加之三棱和鳖甲可以活血化瘀、软坚散结，对治疗肝郁脾虚型肝纤维化的临床疗效要优于单用鳖甲煎丸，结果见表3。

表3 两组患者治疗疗效的前后对比[例(%)]

3 讨论

肝组织发生改变的重要病理学因素是肝纤维化。即由于肝脏组织受到侵害，引起肝细胞发生坏死以及炎症反应，细胞外基质因过度沉积而导致的肝纤维化形成的病理改变。因肝细胞被反复破坏，影响肝脏管道运行，引起肝脏结构改变，并逐渐形成肝纤维化，最终导致肝硬化的结局[6]。此外导致肝纤维化的疾病很多，包括病毒性肝炎、血吸虫肝硬化、饮酒及酒精性肝硬化、心脏病等。而且各种肝脏疾病最终形成肝硬化，期间都必然会经历肝纤维化的阶段[7]。现在很多临床研究结论表示，肝纤维化通过有效积极的治疗是可以减轻或者逆转的[8]。因此，对于肝纤维化的治疗与评估成为临床一直以来重点关注的问题。

现在CT、MRI的检查对肝纤维化早期的诊断缺乏敏感性、常规二维超声对早期肝脏病变敏感性低、实验室血清学指标的肝脏特异性较差。因此，对于无创且准确度高的检查更会受到患者和医生的双向欢迎。目前超声影像应用于临床最新的弹性成像技术即是SWE技术[9]，该技术是定量检测肝脏的弹性模量值，从而得到肝脏组织的硬度信息，以此判定肝纤维化的情况。SWE技术依据的是“马赫锥(Mach Cone)”理论[10]，在弹性介质的传播中利用超高速的成像系统的特点，来捕获并且追踪剪切波，再根据剪切波在弹性介质中的传播速度，就会得到相应的弹性模量值，此值即可判断肝脏硬度，从而帮助临床医生对患者采取相应的治疗方案。并且SWE技术因其无创、操作简单、实时成像等特点，对患者来说是一项具有安全性的检测，并没有潜在的风险[11]。

在国际疾病的分类里可以找到肝纤维化这一病名，但在中医疾病中是没有的。根据肝纤维化的临床表现对应中医古籍《黄帝内经》《难经》《诸病源候论》等各种病证的症候可以划分为“胁痛”“黄疸”“痞满”“积聚”“鼓胀”等范畴，具有血瘀或者痞块的特征。

中医学研究的关于该病的病因病机一般为正虚、肝郁、血瘀、湿热、痰浊等，并且各病因病机之间相互转化、互为因果。中医理论体系强调的整体观念以及辨证论治的思想可以说是中医的“灵魂”。刘付龙教授[12]将肝纤维化考虑为四个证型，其中即有肝郁脾虚证型。另外湿热、血瘀、痰浊等都可以阻滞气机的运动，日久形成肝郁。谢晶日教授[13]强调血瘀是此病的根本，中医强调肝藏血、脾统血，当脏器出现血瘀时，瘀血反过来也会影响脏器，就会出现肝瘀血的状况。另外金实教授[14]表示肝的正气与邪气相抗争，邪盛正虚会出现肝郁的状况，而肝郁太过又会导致脾虚，最终又会出现血瘀。总之都表达了同个思想，即肝气郁结不解，肝失疏泄日久导致脾虚，形成肝纤维化。

本研究运用的是既活血化瘀、软坚散结，又疏肝解郁、养血健脾的方剂。结果表明对照组的鳖甲煎丸以及观察组的鳖甲煎丸和三甲逍遥散加减治疗肝纤维化(肝郁脾虚型)均有效。但观察组的鳖甲煎丸和三甲逍遥散加减治疗效果更好，可改善胁肋胀痛、神疲乏力、食欲不振、大便溏实或不泄、舌淡苔白有齿痕等症状。鳖甲煎丸由鳖甲胶、阿胶、土鳖虫(炒)、柴胡、黄芩、党参、桂枝、桃仁、牡丹皮等组成，可以活血化瘀、软坚散结；三甲逍遥散加减由三棱、鳖甲、柴胡、芍药、当归、薄荷、甘草、川芎、白术、茯苓、香附、金钱草、莪术组成，三棱和莪术相须为用，破血行气、消积止痛、化瘀消肿；鳖甲又可软坚散结；柴胡、香附、薄荷行疏肝解郁、理气宽中；当归、川芎可活血祛瘀；芍药又能养血和营、敛阴平肝、缓急止痛；加之白术、茯苓健脾益气；金钱草清热解毒；甘草既能清热解毒又发挥调和诸药之功。本方既可软坚散结、活血化瘀，又佐以疏肝解郁、养血健脾。药理学表明能够抗纤维化，有效地抑制肝脏组织发生炎症反应，并且帮助肝细胞的修复和再生，能够阻碍肝纤维的增生，可以改善肝内微循环，抑制肝星状细胞的活化，以此来实现抗肝纤维化的目的。

4 结语

综上所述，通过两组患者疗效的结果表明，治疗时在鳖甲煎丸的基础上加用三甲逍遥散能够更好地降低肝脏弹性模量值，改善肝脏硬度，其中重用软坚散结、活血化瘀的药物可以改善肝纤维化。同时证实治疗肝纤维化可利用SWE技术无创、准确地定量观察肝纤维化患者的弹性模量值，以及SWE技术在临床上能够应用于疾病的临床诊断与动态监测。